สารยับยั้ง JAK เฉพาะที่ตัวแรกของโลกสำหรับการรักษา "กลากที่มือ" – ครีม Delgocitinib

2026-07-14 0 ฝากข้อความถึงฉัน

พารามิเตอร์

CAS	1263774-59-9
โมเลกุลFออมูลา	C₁₆H₁₈N₆O
โมเลกุลWแปด	310.35
ความหนาแน่น	1.41±0.1 ก./ซม³
พีเค	-0.65±0.40
สภาพการเก็บรักษา	เก็บที่อุณหภูมิ -20℃

การแนะนำ

ครีมเดลโกซิตินิบเป็นยาเฉพาะที่ที่เป็นนวัตกรรมใหม่ ไม่ใช้สเตียรอยด์ ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง pan-Janus kinase (JAK) ที่ใช้สำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นโรคตับอักเสบอี (CHE) เรื้อรัง

ยานี้ยับยั้งการทำงานของ JAK1, JAK2, JAK3 และไทโรซีนไคเนส 2 (TYK2) โดยเฉพาะโดยการปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณของ JAK-STAT จึงระงับการตอบสนองการอักเสบต่างๆ ที่มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคและการกำเริบของโรคไวรัสตับอักเสบเรื้อรัง E (CHE) ในภายหลัง

ก่อนหน้านี้ delgocitinib ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรป สหราชอาณาจักร สวิตเซอร์แลนด์ และสหรัฐอาหรับเอมิเรตส์ สำหรับการรักษาภาวะเปลือกตาอักเสบเรื้อรังระดับปานกลางถึงรุนแรง (CHE) และมีจำหน่ายในประเทศต่างๆ เช่น เยอรมนี สวิตเซอร์แลนด์ สหราชอาณาจักร และสหรัฐอาหรับเอมิเรตส์

เส้นทางสังเคราะห์

โบรโมแลคโตน 128 ทำปฏิกิริยากับเบนซิลามีนผ่านปฏิกิริยา SN2 ให้เกิดเป็นα-อะมิโนแลคโตน 129 จากนั้นอะมิโนแลคโตน 129 จะถูกอะซิเลตด้วยอะซิลคลอไรด์ 131 บริสุทธิ์เชิงแสง (เตรียมโดยการบำบัดด้วยกรดเชิงพาณิชย์ 130 และซัลโฟนิลคลอไรด์) เพื่อให้ได้แลคโตน 132 แลคโตน 132 ได้รับการบำบัดด้วย LHMDS เพื่อสร้างแอนไอออนอีนอล ประจุลบอีนอลนี้ผ่านปฏิกิริยาทดแทน SN2 เพื่อกำจัดอะตอมของคลอรีน ทำให้เกิดเป็นสไปโรแลกโตน 133 โดยมีไดสเตอริโอซีเลกติวิตี 98:2 และอิแนนทิออสซีเล็กติวิตี้ 96% ที่γ-คาร์บอนของ spirolactone 133 ถูกโจมตีโดยโพแทสเซียมฟอสเฟตแอนไฮไดรด์ โดยเปิดวงแหวนแลคโตน กรดคาร์บอกซิลิกที่เกิดขึ้นจะทำปฏิกิริยากับเอทิลไอโอไดด์เพื่อสร้างเอทิลเอสเตอร์ ต่อมา การบำบัดด้วยไดเอทิลีนไตรเอมีนจะปล่อยหมู่แอนไฮไดรด์ ทำให้เกิดเอมีนอิสระที่หมุนเวียนผ่านเอทิลเอสเทอร์ตัวกลางที่สอดคล้องกันเพื่อสร้างเป็นสไปโรเอไมด์ 134 หมู่คาร์บอนิลในสไปโรเอไมด์ 134 จะลดลงโดยใช้ลิเธียมอลูมิเนียมไฮไดรด์และอะลูมิเนียมคลอไรด์ในเตตระไฮโดรฟูแรน (THF) เพื่อให้ได้ไดเอมีน 135 ซึ่งตกผลึกเป็นซัคซิเนตที่ผลผลิต 86% Diamine 135 ผ่านปฏิกิริยา SNAr กับคลอโรไพริมิดิโนไพโรล หมู่ป้องกันเบนซิลถูกกำจัดออกโดยตัวเร่งปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชัน ซึ่งให้ผลผลิตเอมีน 137 โดยรวมด้วยผลผลิตรวม 92% จากนั้น Aminolactone 137 จะถูกผสมกับไซยาโนอะเซตาไพราโซล ผลิตภัณฑ์ที่ได้จะถูกตกผลึกใหม่ใน n-บิวทานอล โดยเติม BHT 3 % โดยน้ำหนัก (บิวทิล ไฮดรอกซีโทลูอีน) เป็นสารต้านอนุมูลอิสระ ทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายคือ ไดโกตินิบที่ผลผลิต 86% โดยมีทั้งความบริสุทธิ์ของอีแนนทิโอเมอร์ (ee) และไดสเตอริโอซีเลกติวิตี (de) เกิน 99%

ประสิทธิภาพการรักษา

การอนุมัติของ FDA อิงจากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก 2 การทดลอง ในระยะเวลา 16 สัปดาห์ (การทดลองที่ 1 และการทดลองที่ 2) ซึ่งรวบรวมผู้ป่วยผู้ใหญ่ทั้งหมด 960 รายที่มีภาวะต่อมหมวกไตอักเสบเรื้อรัง (CHE) ในระดับปานกลางถึงรุนแรง ซึ่งแสดงการตอบสนองไม่ดีหรือไม่มีคุณสมบัติเหมาะสมสำหรับยาคอร์ติโคสเตียรอยด์เฉพาะที่

จุดสิ้นสุดของประสิทธิผลหลักคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการประเมินทั่วโลกโดยผู้ตรวจสอบเกี่ยวกับความสำเร็จในการรักษากลากที่มือเรื้อรัง (IGA-CHE) ในสัปดาห์ที่ 16 ซึ่งกำหนดเป็นคะแนน 0 (การกวาดล้างโดยสมบูรณ์) หรือ 1 (การกวาดล้างใกล้เสร็จสมบูรณ์) โดยมีการปรับปรุงอย่างน้อย 2 คะแนนจากการตรวจวัดพื้นฐาน

ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าในการทดลองที่ 1 และการทดลองที่ 2 ผู้ป่วย 20% และ 29% ในกลุ่มที่ได้รับยา delgocitinib ได้รับ IGA-CHE TS เทียบกับ 10% และ 7% ในกลุ่มยาหลอก

นอกจากนี้ กลุ่ม delgocitinib ยังแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอาการคันและความเจ็บปวดที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในบันทึกอาการกลากของมือ (HESD) เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก

ความปลอดภัย

ด้านความปลอดภัย อาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับ delgocitinib รวมถึงปฏิกิริยาเฉพาะที่ (เช่น ความเจ็บปวด รู้สึกเสียวซ่า อาการคัน และผื่นแดง) การติดเชื้อแบคทีเรียที่ผิวหนัง (เช่น เซลลูไลติที่นิ้วและ paronychia) และเม็ดเลือดขาว

ในการทดลองทางคลินิก อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รายงานในกลุ่ม delgocitinib ต่ำกว่าและเทียบเคียงได้กับอุบัติการณ์ของกลุ่มยาหลอก FDA แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ delgocitinib ร่วมกับสารยับยั้ง JAK หรือยากดภูมิคุ้มกันที่มีฤทธิ์อื่นๆ ในระหว่างการรักษา และเน้นย้ำถึงความสำคัญของการติดตามความเสี่ยงในการติดเชื้อและการเกิดมะเร็งผิวหนังที่ไม่ใช่มะเร็งผิวหนัง