1、 บทนำโครงการ
โทรฟิเนไทด์เป็นยาที่พัฒนาโดย Neuren Pharmaceuticals และ Acadia Pharmaceuticals เพื่อใช้รักษาโรคทางระบบประสาทที่พบไม่บ่อยในเด็ก ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2566 ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้ใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรค Rett อายุ 2 ปีขึ้นไป (รวมทั้งผู้ใหญ่และเด็ก)
กลุ่มอาการปัญญาอ่อนส่วนใหญ่มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานในยีน X-linked ที่เข้ารหัสโปรตีนที่มีผลผูกพันกับ CpG methyl 2 (MeCP2) MeCP2 ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสที่สำคัญ และจำเป็นสำหรับการพัฒนาระบบประสาทตามปกติ ไตรเฟนาไนด์เป็นอะนาลอกสังเคราะห์ที่บริหารให้ทางปากของไกลซีน-โพรลีน-กลูตาเมต (GPE) ซึ่งเป็นสารเมตาโบไลต์ไตรเปปไทด์ที่ปลาย N ของปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน-1 (IGF-1) การศึกษาแสดงให้เห็นว่า GPE สามารถบรรเทาอาการคล้ายปัญญาอ่อนในแบบจำลองเมาส์ที่มีภาวะขาด MeCP2 ได้บางส่วน และไตรเฟนาไนด์ได้รับการพัฒนาเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของ GPE ให้เหมาะสม
Mเกี่ยวกับโมเลกุลFออมูลา：C13H21N3O6
น้ำหนักโมเลกุล:315.32。
CAS：853400-76-7
ชื่อสารเคมี：(S)-2-((S)-1-(2-อะมิโนอะซิติล)-2-เมทิลไพโรลิดิน-2-คาร์บอกซามิโด)กรดกลูตาริก
2、เส้นทางสังเคราะห์
จนถึงปัจจุบัน มีการเผยแพร่การศึกษาจำนวนมากเกี่ยวกับการเตรียมโทรเฟไทด์ โดยใช้กลยุทธ์กลุ่มป้องกันต่างๆ ที่ไม่เหมาะสมสำหรับการผลิตในการขยายขนาด เนื่องจากความท้าทายในการเลือกรีเอเจนต์และการทำให้บริสุทธิ์ด้วยคอลัมน์โครมาโตกราฟี Neuren เสนอเส้นทางการสังเคราะห์ที่เป็นไปได้มากขึ้น ซึ่งใช้การป้องกัน/การปลดการป้องกันในแหล่งกำเนิดไซเลนในระหว่างขั้นตอนการอะมิเดชัน เพื่อหลีกเลี่ยงการเสื่อมสลายของผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการเอากลุ่มป้องกันออก
ขั้นตอนที่ 1: Cbz glycine ถูกเปิดใช้งานโดยใช้ไฮดรอกซีซัคซินิไมด์และ EDCI ผลิตภัณฑ์ตกตะกอนจากส่วนผสมของปฏิกิริยาด้วยผลผลิต 84%
ขั้นตอนที่ 2: ขั้นแรก กรดคาร์บอกซิลิกของสารประกอบ 8.4 ได้รับการปกป้องโดยไซลาไนเซชันในแหล่งกำเนิดด้วย N-methyl-N-trimethylsilylacetamide จากนั้นจึงควบแน่นด้วยแอคติเวตเอสเทอร์ของสารประกอบ 8.3 ในที่สุดไซเลนเอสเทอร์ก็ถูกกำจัดออกไป ทำให้ได้ผลผลิต 79%
ขั้นตอนที่ 3: ใช้เอทิล 2-ออกซีเมทิลไซยาเนต (ออกซีมาบริสุทธิ์) และ EDCI เพื่อกระตุ้นกรดคาร์บอกซิลิกที่ตำแหน่ง 8.6 ดำเนินการในแหล่งกำเนิด烷การเกิดกรดคาร์บอกซิลิกที่ตำแหน่ง 8.7 ด้วย N-methyl-N-trimethylsilylacetamide ตามด้วยการควบแน่นของเอไมด์
ขั้นตอนที่ 4: ใช้ Pd/C และไฮโดรเจนเพื่อลบกลุ่มป้องกัน Cbz ละลายทรูฟิโนเปปไทด์ในเฟสที่เป็นน้ำและรับ API เป้าหมายโดยการทำแห้งแบบพ่นฝอย โดยมีผลผลิต 90%
3、อ้างอิง
[1] โบลเวอร์, ค.; ปีเตอร์สัน ม.; ชอว์ เจ. เอ็ม.; บอนนาร์ เจ. เอ.; Moniotte, E.D.F.P.; Bousmanne, M.B.C.; เบตติ, ค.; เดครูส, K. W. L.; Ayoub, M. องค์ประกอบของโทรฟิเนไทด์ วอ 2021026066, 2021.
หมายเหตุพิเศษ: บทความนี้ไม่ได้ใช้เป็นคำแนะนำทางการแพทย์สำหรับการใช้ยา การบริหารยาเฉพาะควรปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์
4、ติดต่อเรา
โทรศัพท์: +86-18986204913
โทร: +86-027-83338163
อีเมล์: info@cosperpharma.com
