เทคโนโลยียูเทคติก: เปิดประตูสู่การวิจัยและพัฒนายาใหม่และยาดัดแปลง

เทคโนโลยีการตกผลึกร่วมของยาแสดงถึงกลยุทธ์การพัฒนายาเชิงนวัตกรรมที่ไม่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของยาดั้งเดิม แต่จะปรับคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของยาให้เหมาะสมด้วยวิธีทางกายภาพแทน—เช่นการเพิ่มความสามารถในการละลาย การปรับปรุงความเสถียร และการเพิ่มการดูดซึม แนวทางนี้สามารถส่งเสริมผลการรักษาแบบเสริมฤทธิ์กันและลดความเป็นพิษไปพร้อมๆ กับการเพิ่มประสิทธิภาพ ดังนั้นจึงช่วยจัดการกับความท้าทายบางประการที่เกี่ยวข้องกับยาที่ใช้สารประกอบทั่วไปและการรักษาแบบผสมผสาน

ข้อดีอีกประการหนึ่งของเทคโนโลยีการตกผลึกร่วมของยาก็คือความสามารถในการหลีกเลี่ยงอุปสรรคด้านสิทธิบัตรที่เกี่ยวข้องกับยาดั้งเดิม เนื่องจากเอนทิตีทางเคมีแบบใหม่ที่เกิดขึ้นจากการตกผลึกร่วมของยาจึงมีความแปลกใหม่ ใช้งานได้จริง และความคิดสร้างสรรค์—จึงมีคุณสมบัติตรงตามข้อกำหนดในการตรวจสอบคำขอรับสิทธิบัตร—แนวทางนี้ช่วยให้บริษัทยาและสถาบัน R&D มีทิศทางการวิจัยและพัฒนาแบบใหม่ โดยจูงใจให้พวกเขาลงทุนทรัพยากรด้าน R&D มากขึ้นในสาขานี้

การพัฒนายายูเทคติก: แนวทางที่มีความเสี่ยงต่ำ การลงทุนต่ำ แต่ให้ผลตอบแทนสูงสำหรับการส่งยาใหม่ NDA

เอนเตรสโต– โนวาร์ติส

เอนเตรสโตเป็นยารักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดที่พัฒนาโดย Novartis เพื่อรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว สารออกฤทธิ์ของมันคือ LCZ696 ซึ่งเป็นโคคริสตัลระหว่างยาและยาที่ประกอบด้วยซาคิวบิทริลและโซเดียมวาลซาแทน

ในปี 2015 ทั้ง FDA และสหภาพยุโรปได้อนุมัติ Nuxinuo ผ่านกระบวนการตรวจสอบแบบเร่งด่วน โดยจัดเป็นยาใหม่อันดับหนึ่ง ความก้าวหน้าของ Nuxinuo อยู่ที่การนำเทคโนโลยียูเทคติกมาใช้เพื่อเพิ่มการดูดซึมของยาและประสิทธิภาพในการรักษา ส่งผลให้ยาสามารถขึ้นเป็นผู้นำตลาดได้อย่างรวดเร็ว

วาลซาร์แทนเป็น API วางตลาดในสูตรยานี้ ในขณะที่ซาคิวบิทริลเป็น API ใหม่ API ทั้งสองนี้ก่อให้เกิดผลการทำงานร่วมกันภายในโครงผลึกเดียวกัน เพื่อให้ได้ประสิทธิภาพทางคลินิกที่ '1+1> 2' ใน Noxinuo การดูดซึมทางปากของ sacubitril คือ≥60% ในขณะที่การดูดซึมวาซาซานทานในช่องปากเพิ่มขึ้น 50%; นอกจากนี้ยังไม่พบผลกระทบจากอาหารที่มีนัยสำคัญอีกด้วย

ในปี 2019 Norvasc กลายเป็นยารักษาโรคหลอดเลือดและหัวใจที่มียอดขายสูงสุดของ Novartis (สำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง) โดยสร้างยอดขายสุทธิให้กับ Novartis ได้ถึง 1.73 พันล้านดอลลาร์—เพิ่มขึ้น 68% เมื่อเทียบกับปี 2018—เน้นย้ำถึงศักยภาพทางการค้าอันยิ่งใหญ่ของเทคโนโลยียูเทคติก

ตามหลักการแนะนำที่ออกโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) หากส่วนผสมออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) ที่มีอยู่ในโคคริสตัลได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาเฉพาะทางแล้ว ผลิตภัณฑ์โคคริสตัลอาจไม่จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกใหม่ FDA มองว่าโคคริสตัลดังกล่าวเป็นรูปแบบยาใหม่ของยาที่มีอยู่ และกำหนดให้ต้องยื่นคำขอรับยาใหม่ภายใต้มาตรา 505(b)(2) แทนที่จะจัดว่าเป็นยาใหม่ทั้งหมด

ยาเม็ดโซเดียม Sacubitril-Aldactin ของ Sinolite

ยาเม็ดโซเดียม Sacubitril-aliskiren เป็นยาที่มี sacubitril–aliskiren co-crystal ซึ่งได้ยื่นคำขอจดทะเบียนต่อศูนย์ประเมินยา (CDE) ของจีน ภายใต้ข้อกำหนดสำหรับยาใหม่ประเภท 1 จากข้อมูลสิทธิบัตรสามารถอนุมานได้ว่า API–องค์ประกอบร่วมคริสตัล API ของยาเม็ดโซเดียม sacubitril-aliskiren ประกอบด้วยส่วนผสมออกฤทธิ์ 2 ชนิด: ส่วนผสมออกฤทธิ์ 1 คือ sacubitril ในขณะที่สารออกฤทธิ์ร่วมคริสตัล 2 คือสารออกฤทธิ์ EXP3174 ของ aliskiren—นี่แสดงถึงโมเลกุลที่แอคทีฟแบบใหม่

เมื่อเปรียบเทียบความสัมพันธ์เชิงโครงสร้างระหว่างสารเมตาบอไลต์ EXP3174 และอะเลสซานาตามับ สามารถอนุมานได้ว่ายาเม็ดซาร์โคพีเนียที่ประกอบด้วยซาคิวบิทริลและอะเลสซานาทาแมบมีความคล้ายคลึงกันในปรัชญาการออกแบบยากับโนซินโต อย่างไรก็ตาม Xinlitai ได้นำแนวทางการวิจัยและพัฒนาอันเป็นเอกลักษณ์มาใช้ในด้านยา–โคคริสตัลของยา ซึ่งได้รับการอนุมัติให้เป็นยาในประเทศชนิดใหม่ได้สำเร็จ–สูตรยาโคคริสตัล—แนวทางปฏิบัติที่คู่ควรแก่การเลียนแบบและการอ้างอิงในอุตสาหกรรมยาของจีน

การพัฒนาที่ประสบความสำเร็จของ Nohsinto และ Xinlitai ได้ก่อให้เกิดมุมมองและวิธีการใหม่ๆ ในการค้นคว้ายา ตามรายงานของอุตสาหกรรม เมื่อเทียบกับกรอบเวลาและต้นทุนการพัฒนายาใหม่แบบดั้งเดิม เส้นเวลาด้านการวิจัยและพัฒนาสำหรับสูตรโคคริสตัลสามารถสั้นลงได้หลายปี ซึ่งไม่เพียงแต่ช่วยเร่งการเข้าถึงการรักษาใหม่ๆ ของผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังลดต้นทุนด้านการวิจัยและพัฒนาและการปฏิบัติตามกฎระเบียบลงอย่างมาก

ยายูเทคติกที่เป็นตัวแทนที่ผ่านการคัดสรรแล้วได้รับการอนุมัติสู่ตลาดแล้ว

ข้อดีของโครงสร้างยูเทคตอยด์

เทคโนโลยียูเทคติกช่วยให้เกิดสารประกอบยูเทคติกได้โดยการผัน API เข้ากับตัวดัดแปลงยูเทคติก (CCF) ที่เหมาะสม ดังนั้นจึงปรับปรุงพารามิเตอร์ที่สำคัญ เช่น ความสามารถในการละลายของยา การดูดซึมทางชีวภาพ ความคงตัวทางความร้อน และคุณสมบัติทางกล

ประมาณ 40% ของยาที่วางตลาดและ 90% ของหน่วยงานเคมีใหม่ เผชิญกับความท้าทายในการละลาย ซึ่งอาจนำไปสู่การบกพร่องทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญในผลิตภัณฑ์ที่มีอยู่ เทคโนโลยีการตกผลึกร่วมมีความสำคัญอย่างยิ่งในการเพิ่มการดูดซึมของยาที่ละลายน้ำได้ต่ำ และปรับปรุงความเสถียรของสูตรผสม ทำให้เป็นโซลูชันที่ต้องการสำหรับสารประกอบ BSC Class II และ Class IV

เร่งการอนุมัติยาและขยายระยะเวลาผูกขาดทางการตลาด：

ยาที่ได้รับการดัดแปลงด้วยเทคโนโลยียูเทคติกมักจะผ่านการทดลองทางคลินิกได้รวดเร็วยิ่งขึ้น เนื่องมาจากลักษณะการดูดซึมที่ดีขึ้น จึงทำให้ระยะเวลาในการนำผลิตภัณฑ์เข้าสู่ตลาดสั้นลง การจำหน่ายสูตรยายูเทคติกในเชิงพาณิชย์นำเสนอแนวทางใหม่ในการพัฒนายาใหม่ ถือเป็นคำมั่นสัญญาในการบรรเทาลักษณะการวิจัยและพัฒนายาใหม่ๆ ที่ต้องใช้เวลาและความพยายามอย่างมากในปัจจุบัน และวางตำแหน่งยาเหล่านี้ให้เป็นทางเลือกที่เป็นไปได้แทนเภสัชภัณฑ์แบบดั้งเดิม

ปรับปรุงคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของยาและเพิ่มความเสถียร：

ส่วนผสมยูเทคติกสามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของ API ได้อย่างมีนัยสำคัญ—เช่น จุดหลอมเหลว ความสามารถในการละลาย การซึมผ่าน ความคงตัว การดูดซึม และคุณสมบัติทางกล—โดยไม่รบกวนพันธะโควาเลนต์ภายใน API ส่วนผสมยูเทคติกช่วยให้สามารถสร้างรูปแบบของแข็งสำหรับเภสัชภัณฑ์ได้หลากหลายมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับส่วนผสมออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมซึ่งไม่มีรูปร่าง มีจุดหลอมเหลวต่ำ ไม่แยกตัว หรือมี pKa ต่ำ ระบบยูเทคติกทำหน้าที่เป็นแนวทางสำคัญในการปรับเปลี่ยนรูปแบบของแข็งของยาเหล่านี้

การลดต้นทุนและปรับปรุงประสิทธิภาพการผลิต:

ข้อดีหลักประการหนึ่งของสารผสมยูเทคติกคือส่วนประกอบทั้งสองมีอยู่ในรูปแบบผลึก ซึ่งให้ความเสถียรที่เหนือกว่า ซึ่งเอื้อต่อการผลิตและการเก็บรักษา ข้อดีอีกประการหนึ่งคือสามารถเตรียมสารผสมยูเทคติกได้โดยใช้วิธีที่ง่ายและต้นทุนต่ำ ง่ายต่อการขยายขนาด ลดการสูญเสียในระหว่างกระบวนการผลิต เพิ่มประสิทธิภาพการผลิตเป็นชุด และช่วยลดต้นทุนการผลิตในระยะยาวได้ในที่สุด

เทคโนโลยีการเตรียมยูเทคตอยด์

เทคนิคการเตรียมยูเทคติกส์สามารถแบ่งกว้างๆ ได้เป็น 2 ประเภทหลักๆ ได้แก่ วิธีที่ใช้ตัวทำละลาย และวิธีที่ไม่ใช้ตัวทำละลาย แต่ละวิธีมีข้อดีเฉพาะตัวและสถานการณ์การใช้งานเฉพาะของตัวเอง วิธีการที่ใช้ตัวทำละลาย—เช่นการตกผลึกแบบระเหย การตกผลึกแบบเย็น และการตกผลึกแบบโซลเวชัน—มีชื่อเสียงในด้านความสะดวกในการใช้งานและประสิทธิภาพสูง อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการควบคุมอย่างระมัดระวังเพื่อหลีกเลี่ยงการก่อตัวของโซลเวต ในทางตรงกันข้าม เทคนิคไร้ตัวทำละลาย—เช่น วิธีการบด การอัดขึ้นรูปด้วยความร้อน และการตกผลึกด้วยไมโครเวฟ—สอดคล้องกับหลักการของเคมีสีเขียวได้ดีขึ้นโดยการลดผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับการใช้ตัวทำละลาย

การระบุส่วนเติมเนื้อยาโดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับการทดสอบ เช่น ความแตกต่างระหว่างส่วนผสมออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) และส่วนเติมเนื้อยา การทดสอบสิ่งเจือปน และการยืนยันคุณสมบัติทางกายภาพ ในปัจจุบัน วิธีการที่ใช้กันทั่วไปในการระบุส่วนเติมเนื้อยา ได้แก่ โครมาโทกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (HPLC), แก๊สโครมาโทกราฟี (GC), แมสสเปกโตรเมทรี (MS) และอะตอมมิกแอบซอร์พชันสเปกโทรสโกปี (AAS)

ข้อควรพิจารณาในการคัดเลือกทางเทคนิค

การเลือกเทคนิคการเตรียมยูเทคตอยด์ที่เหมาะสมต้องพิจารณาปัจจัยหลายประการ:

คุณสมบัติของ API และลิแกนด์: ความสามารถในการละลาย ความคงตัวทางความร้อน และแรงอันตรกิริยาระหว่างโมเลกุล.

ข้อกำหนดของกระบวนการ: การใช้พลังงาน ต้นทุน ความเป็นไปได้ในการขยายขนาด ประสิทธิภาพการผลิต และความเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม.

ลักษณะผลิตภัณฑ์: อิทธิพลของโพลีมอร์ฟ การกระจายขนาดอนุภาค และสัณฐานวิทยาของคริสตัลต่อการดูดซึม.

การตรวจคัดกรองยูเทคตอยด์

การตรวจคัดกรองยูเทคติกเป็นขั้นตอนสำคัญในการพัฒนายายูเทคติก มันส่งผลโดยตรงต่อประสิทธิภาพ คุณภาพ และประสิทธิภาพการผลิตของผลิตภัณฑ์ยูเทคติก

การคัดกรองยูเทคติกเป็นกระบวนการคัดกรองเชิงทดลองที่ใช้ในการพิจารณาว่าลิแกนด์ยูเทคติก (CCF) ที่เป็นตัวเลือกสามารถสร้างสารเชิงซ้อนยูเทคติกด้วย API เป้าหมายได้หรือไม่ การคัดกรองยูเทคติกมีจุดมุ่งหมายเพื่อระบุการรวมกันของลิแกนด์และสภาวะการตกผลึกอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ ซึ่งสามารถสร้างโครงสร้างยูเทคติกที่เสถียรด้วย API โดยทั่วไปกระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับวิธีการต่อไปนี้：

วิธีการตกผลึกแบบแขวนลอย：

การเพิ่ม API และลิแกนด์ส่วนเกินลงในสารละลาย จะช่วยส่งเสริมการก่อตัวของโคคริสตัลโดยใช้ประโยชน์จากความสามารถในการละลาย–ความสมดุลของการตกตะกอนระหว่างการกวน ความช่วยเหลืออัลตราโซนิคสามารถเร่งกระบวนการนี้และเพิ่มประสิทธิภาพในการคัดกรองได้

วิธีละลายร้อน：

วิธีดิฟเฟอเรนเชียลสแกนนิงแคลอริเมทรี (DSC) จะวิเคราะห์ผลกระทบทางความร้อนที่สังเกตได้ในระหว่างการให้ความร้อนแก่ตัวอย่าง เพื่อตรวจสอบว่าปรากฏการณ์ยูเทคติกเกิดขึ้นหรือไม่ ซึ่งเป็นการยืนยันความเป็นไปได้ในการเกิดยูเทคติก วิธีนี้เหมาะสำหรับการกำจัดสารผสมที่ไม่ก่อให้เกิดสารผสมยูเทคติกอย่างรวดเร็ว แม้ว่าอาจจำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องเพิ่มเติมก็ตาม

Tพิธีกรรม：

กระบวนการนี้รวมถึงวิธีการบดทั้งแบบแห้งและแบบเปียก ซึ่งใช้แรงเชิงกลเพื่อส่งเสริมปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลและอำนวยความสะดวกในการก่อตัวของยูเทคติก เหมาะสำหรับการคัดกรองเบื้องต้นและการเตรียมการขนาดเล็ก