เซริทินิบ

เซริทินิบ เป็นตัวยับยั้ง ALK tyrosine kinase รุ่นที่สองที่สามารถดูดซึมทางชีวภาพได้ ซึ่งพัฒนาขึ้นสำหรับการรักษามะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์ขนาดเล็กระยะลุกลาม (NSCLC) ที่ให้ผลบวกของ ALK เป็นตัวยับยั้ง ALK (IC₅₀= 0.2 นาโนโมลาร์) เซริทินิบออกฤทธิ์ในการรักษาโดยการยับยั้งออโตฟอสโฟรีเลชั่นของ ALK, ฟอสโฟรีเลชั่นที่ใช้ ALK เป็นสื่อกลางของโปรตีนส่งสัญญาณ STAT3 ขั้นปลาย และการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งที่ขึ้นอยู่กับ ALK Ceritinib ยังแสดงการยับยั้งที่มีศักยภาพของตัวรับอินซูลิน (IR), ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน 1 (IGF1R), ไคเนสซีรีน/ทรีโอนีน-โปรตีนไคเนส STK22D และ FLT3 (IC₅₀ค่าคือ 7, 8, 23 และ 60 nM ตามลำดับ) Ceritinib มีจำหน่ายในรูปของผงของแข็งสีขาวถึงสีขาวนวลโดยมีจุดหลอมเหลว 172–177 °C. ในบริบทของการควบคุมคุณภาพ Ceritinib ทำหน้าที่เป็นมาตรฐานอ้างอิงหลักสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ และการรวบรวมโปรไฟล์สิ่งเจือปนของผลิตภัณฑ์ยาที่ประกอบด้วย Ceritinib สารที่เกี่ยวข้องของสารประกอบได้รับการยอมรับว่าเป็นคุณลักษณะด้านคุณภาพที่สำคัญซึ่งต้องมีการควบคุมอย่างเข้มงวดในระหว่างการผลิตเชิงพาณิชย์ Ceritinib แสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าในการรักษาอย่างมีนัยสำคัญใน NSCLC ที่เป็นบวกของ ALK โดยเสนอทางเลือกในการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่มีการดื้อต่อยายับยั้ง ALK รุ่นแรก โดยมีอัตราการตอบสนองสูงอย่างน่าประหลาดใจถึง 56% ต่อเนื้องอกที่ดื้อต่อยาไครโซตินิบ ความซับซ้อนเชิงโครงสร้างและความสำคัญในการรักษาของ Ceritinib ทำให้ Ceritinib เป็น API และเอกสารอ้างอิงที่จำเป็นสำหรับผู้ผลิตยาและห้องปฏิบัติการวิเคราะห์ทั่วโลก

 

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

---

พารามิเตอร์	ข้อมูลจำเพาะ
ชื่อสินค้า	เซริทินิบ
หมายเลข CAS	1032900-25-6
สูตรโมเลกุล	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
น้ำหนักโมเลกุล	558.14กรัม/โมล
รูปร่าง	ผงของแข็งสีขาวถึงสีขาวนวล
จุดหลอมเหลว	173–175 องศาเซลเซียส
จุดเดือด	720.7 ± 70.0 °C (ทำนาย)
ความหนาแน่น	1.251 ± 0.06 ก./ซม. (คาดการณ์)

 

Mความไร้ความสามารถOf A การกระทำ

---

เซริทินิบ เป็นตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดอะนาพลาสติก (ALK) ซึ่งขัดขวางการทำงานของโปรตีนเพื่อยับยั้งการลุกลามของเซลล์มะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่แสดงฟิวชันโปรตีน EML4-ALK หรือ NPM-ALK มีการระบุไว้สำหรับผู้ป่วย NSCLC ที่ให้ผลบวก ALK ในระยะลุกลามที่เคยได้รับการรักษาด้วยยาไครโซตินิบมาก่อน ซึ่งช่วยให้สามารถเอาชนะการดื้อต่อยาไครโซตินิบได้ เมื่อเปรียบเทียบกับ crizotinib แล้ว ceritinib ไม่ได้ยับยั้งการทำงานของ MET kinase แต่จะยับยั้งตัวรับ IGF-1 (insulin-like Growth factor 1) แทน

 

Sสังเคราะห์เส้นทาง

---

เซริทินิบ ได้รับการระบุไว้สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะลุกลามชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ชนิด anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) ที่เคยประสบกับการลุกลามของโรคหลังการรักษาด้วยยาไครโซตินิบ หรือไม่ทนต่อยาไครโซตินิบ Ceritinib ถูกสังเคราะห์โดยวิธีการลู่เข้า โดยเตรียมชิ้นส่วนสองชิ้นที่มีน้ำหนักโมเลกุลใกล้เคียงกันก่อน จากนั้นจึงนำมาประกอบเข้าด้วยกัน ชิ้นส่วนแรกได้มาจากสารประกอบ 1; หลังจากไนเตรต จะเกิดปฏิกิริยา SNAr กับไอโซโพรพานอลเพื่อให้ได้สารประกอบ 2 และ 3 ซึ่งต่อมาถูกควบคู่ผ่านข้อต่อ Suzuki ตามด้วยปฏิกิริยารีดิวซ์ของไฮโดรจิเนชันของหมู่ไนโตรภายใต้การเร่งปฏิกิริยาด้วย PtO₂ เพื่อสร้างสารประกอบเกลือ 4 ชิ้นส่วนที่สองได้มาจากสารประกอบ 5 มันผ่านปฏิกิริยา SNAr กับไอโซไทโอพรีน ตามด้วยออกซิเดชันของไทโออีเทอร์เป็น砜และการลดลงของหมู่ไนโตรในเวลาต่อมาเพื่อให้ได้สารประกอบ 6 และ 7 ซึ่งทำปฏิกิริยาผ่าน SNAr เพื่อสร้างสารประกอบ 8 ควรสังเกตว่าสารประกอบ 7 มีอะตอมของคลอรีนสามอะตอม ในปฏิกิริยา SNAr ปฏิกิริยาของคลอรีน 4 ตำแหน่งจะมากกว่าปฏิกิริยาของคลอรีน 2 ตำแหน่งอย่างมีนัยสำคัญ และมากกว่าปฏิกิริยาของคลอรีน 5 ตำแหน่งอย่างมาก ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของกลุ่มถอนอิเล็กตรอนที่ตำแหน่งออร์โธหรือพารา สารประกอบ 8 แสดงแทนชิ้นส่วนที่สอง ซึ่งทำปฏิกิริยากับสารประกอบ 4 ผ่านทาง SNAr ที่ตามด้วยการทำให้เป็นกลางด้วยอัลคาไลน์เพื่อให้ได้ผลเซริตินิบ การออกแบบปฏิกิริยา SNAr ระหว่างสารประกอบ 8 และ 4 มีความซับซ้อนสูง โดยทั่วไปแล้วเอมีนไขมันทุติยภูมิจะมีนิวคลีโอฟิลิกสูงกว่าอะนิลีน ในสารประกอบ 4 เอมีนทุติยภูมิจะก่อตัวเป็นเกลือคลอไรด์ ซึ่งลดปฏิกิริยาของมันลงอย่างมาก ดังนั้นจึงรับประกันว่าจะเกิดปฏิกิริยาที่มีอะนิลีนมากกว่าปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับเอมีนไขมันทุติยภูมิ

 

Uข้างหน้าEมีผล

---

ความทนทานของ Ceritinib แบบรับประทานในผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงสามารถคาดเดาและจัดการได้ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเกิดขึ้นใน 97% ถึง 100% ของผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย ceritinib ในการทดลอง ASCEND-1, ASCEND-2 และ ASCEND-4 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (อัตราการเกิด>40%) ในกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับการรักษาด้วย ceritinib ได้แก่ ท้องร่วง (80%–87%) อาการคลื่นไส้ (69%–83%) และการอาเจียน (61%–66%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 3-4 ที่รายงานบ่อยที่สุด (อัตราการเกิดขึ้น ≥5%) รวมถึงทรานส์อะมิเนสที่เพิ่มขึ้น (อะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (ALT): 17% –31%; aspartate aminotransferase (AST): 5% –17%) และอาการท้องร่วง (5% –6%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับ Ceritinib โดยทั่วไปจะอยู่ในระดับ 1-2 สามารถบรรเทาได้โดยการหยุดหรือลดขนาดยา และแทบไม่มี (2%) ที่ทำให้ต้องหยุดการรักษา อัตราอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ถูกเปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม ceritinib และกลุ่มที่ได้รับเคมีบำบัดใน ASCEND-4: อุบัติการณ์ที่สูงกว่าในกลุ่ม ceritinib ได้แก่ อาการท้องร่วง (85%), อาการคลื่นไส้ (69%), อาเจียน (66%) และภาวะทรานอะมิเนสที่เพิ่มขึ้น (ALT: 60%; AST: 53%) ในขณะที่ภาวะโลหิตจาง (35%) จะแพร่หลายมากกว่าในกลุ่มที่ได้รับเคมีบำบัด

 

ติดต่อเรา

---

การรักษา Ceritinib สำหรับแคมเปญการผลิตสารยับยั้ง ALK โปรแกรมโปรไฟล์สิ่งเจือปน หรือการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ควรตรงไปตรงมา Cosperpharm ทำให้เป็นเรื่องง่ายด้วยมาตรฐานอ้างอิงคุณภาพสูง เอกสารที่ครอบคลุม และการสนับสนุนด้านเทคนิคที่ตอบสนอง ติดต่อเราวันนี้เพื่อหารือเกี่ยวกับความต้องการของคุณ เราพร้อมช่วยให้คุณประสบความสำเร็จ