บทนำโครงการ
เมื่อวันที่ 24 ธันวาคม 2020 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติ Vibeoglon สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะกลั้นปัสสาวะไม่อยู่แบบเร่งด่วน (UUI) รวมถึงผู้ที่มีภาวะกระเพาะปัสสาวะไวเกิน (OAB) โดยมีลักษณะของภาวะปัสสาวะฉุกเฉินและความถี่ ยาตัวนี้เป็นยาที่มีโมเลกุลเล็กβ3-adrenergic receptor agonist ที่ช่วยผ่อนคลายกล้ามเนื้อ detrusor ทำให้กระเพาะปัสสาวะกักเก็บปัสสาวะได้มากขึ้น และบรรเทาอาการ OAB
วิเบกรอน สูตรโมเลกุล:C26H28N4O3，น้ำหนักโมเลกุล:444.53
CAS：1190389-15-1
ชื่อ IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-ไฮดรอกซี(ฟีนิล)เมทิล)ไพริมิดีน-2-อิล)เมทิล)ฟีนิล)-4-ออกโซ-4,6,7,8-เตตระไฮโดรไพร์โรโล[1,2-a]ไพริมิดีน-6-คาร์บอกซาไมด์。
Sสังเคราะห์Rออกไปข้างนอก
ในปี 2018 เมอร์ครายงานเส้นทางสังเคราะห์สำหรับ Vibeiglon ซึ่งใช้ความละเอียดทางจลน์แบบไดนามิก (DKR) เพื่อผลิตไครัลอะมิโนแอลกอฮอล์อย่างมีประสิทธิภาพ ตัวอย่างเช่น เมื่อมีสาร racemizing (เช่น ตัวเร่งปฏิกิริยารูทีเนียม) อยู่ คีโตนจะถูกรีดิวซ์ด้วยเอนไซม์เป็นแอลกอฮอล์ ในขณะที่คีโตนที่ไม่ทำปฏิกิริยาจะเกิดปฏิกิริยา Racemization อย่างต่อเนื่องจนกว่าคีโตนทั้งหมดจะถูกแปลงเป็นแอลกอฮอล์อีแนนทิโอเมอร์เดี่ยว เพื่อให้ได้ผลลัพธ์ตามทฤษฎีที่ 100%
ขั้นตอนที่ 1: tetramethoxypiperidine ออกไซด์จะออกซิไดซ์แอลกอฮอล์ให้เป็นอัลดีไฮด์ ซึ่งจากนั้นจะต้องได้รับปฏิกิริยา Strecker ตามด้วยการป้องกัน Boc เพื่อให้ได้ราซิมิกอะมิโนไนไตรล์
ปฏิกิริยาสเตรกเกอร์: 1 การควบแน่นของอัลดีไฮด์/คีโตนกับเอมีน: ขั้นแรก อัลดีไฮด์หรือคีโตนทำปฏิกิริยากับเอมีนเพื่อสร้างอิมีน 2 ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ที่สร้างไซยาโน: จากนั้นอิมีนที่ได้จะทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ที่สร้างไซยาโนฟอร์มมิ่งเพื่อผลิต α-aminoacyl คลอไรด์
ขั้นตอนที่ 2: ราซิมิกคีโตนได้มาจากปฏิกิริยาของรีเอเจนต์ Grignard กับหมู่ไซยาโน
ขั้นตอนที่ 3: ขั้นตอนนี้เกี่ยวข้องกับความแตกแยกทางจลน์แบบไดนามิก โดยใช้คีโตเรดักเตส (KRED-p301) เพื่อแปลง (R)-385 ให้เป็นอะมิโนแอลกอฮอล์ โดยให้ผลปฏิกิริยา 95% และอิแนนทิโอเซเล็กทิวิตี (ee) สูงถึง 99.4%
ขั้นตอนที่ 4: การเชื่อมต่อ Sonagashira
ขั้นตอนที่ 5: การก่อตัวของวงแหวนภายในโมเลกุลภายใต้สภาวะที่เป็นด่าง ทำให้ได้แอลกอฮอล์ไพโรลิดีนดิบ
ขั้นตอนที่ 6: TMS ปกป้องหมู่ไฮดรอกซิลเพื่อสร้างไซลอกเซนอีเทอร์ ตามด้วยไฮโดรจิเนชัน (ในระหว่างขั้นตอนนี้ ไซลอกเซนอีเทอร์ที่ถูกขัดขวางทางสเตอรอยด์ทำให้แน่ใจได้ว่าสามารถเลือกได้ดีเยี่ยมสำหรับการลดอิมีน โดยให้ผลผลิต 95:5)
ขั้นตอนที่ 7: การก่อตัวของพันธะเอไมด์ ให้ผล Vebeglong โดยมีอัตราผลตอบแทน 93%
อ้างอิง
[1] ซู ฟ.; คอสเยก บ.; Cabirol, F.L.; เฉิน เอช.; เดสมอนด์ อาร์.; ปาร์ค เจ.; โกเฮล, เอ.พี.; Alvizo, O. การสังเคราะห์ Vibegron เปิดใช้งานโดย Ketoreductase ออกแบบอย่างมีเหตุผลสำหรับการลดจลนศาสตร์ไดนามิก Ph สูง อังเกว. เคมี., อินเตอร์เนชั่นแนล. เอ็ด 2018, 57, 6863−6867.
[2] เอ็ดมอนด์สัน เอส.ดี.; จู้ ค.; คาร์, N.F.; ดิ ซัลโว เจ.; นากาบุคุโระ เอช.; ซาเคร-เซเลม บ.; และคณะ การค้นพบไวเบกรอน: ตัวเอกตัวรับอะดรีเนอร์จิก B3 ที่มีศักยภาพและคัดเลือกได้สำหรับการรักษากระเพาะปัสสาวะไวเกิน เจ.เมด. เคมี. 2559, 59, 609−623.
-
