เมื่อวันที่ 19 มีนาคม พ.ศ. 2569 Linerixibat ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาอาการคันในถุงน้ำดีในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี PBC เป็นยาตัวแรกที่มุ่งเป้าไปที่อาการคันที่เกี่ยวข้องกับ PBC โดยเฉพาะ โดยมีกลไกการออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งการขนส่งกรดน้ำดีในลำไส้เล็กส่วนต้น (IBAT)
1、เส้นทางการสังเคราะห์ทางเภสัชกรรม
ในปี 2013 GSK รายงานเส้นทางเคมียาใน J. Med เคมี. เริ่มต้นจากสารประกอบ 1 การกำจัดหมู่เมทิลแบบเลือกสรรจะทำให้เกิดสารประกอบ 2 หมู่ฟีนอลิกไฮดรอกซิลจะถูกแปลงเป็น OTf ตามด้วยคาร์บอนิลเลชันเพื่อให้ได้สารประกอบ 4 การลดหมู่เอสเทอร์และโบรมีนตามมาจะทำให้เบนซิลโบรไมด์ 4a ซึ่งจากนั้นผ่านการทดแทนเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์เป้าหมาย Linerixibat
โครงสร้างของสารประกอบ 1 ใกล้เคียงกับโครงสร้างของ API มากเกินไป ทำให้ไม่เหมาะสมที่จะใช้เป็นวัสดุตั้งต้นที่ลงทะเบียนไว้ นอกจากนี้ กระบวนการดีเมทิเลชันไม่มีการคัดเลือก และสารประกอบที่มีหมู่ฟีนอลิกไฮดรอกซิล 7/8 หมู่ (47:53) สามารถรับได้ ซึ่งต้องมีการแยกโดยการเตรียมไครัล ขั้นตอนที่ตามมาค่อนข้างจะธรรมดา และไม่ว่าจะใช้การทดแทนหรือรีดักทีฟอะมิเนชันก็ตาม ก็มีผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อการควบคุมกระบวนการทั้งหมด ดังนั้น จุดเน้นของการเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการจึงอยู่ที่วิธีการเตรียมสารประกอบ 2
2、สิทธิบัตร US2017210717A1 เปิดเผยวิธีการสังเคราะห์สองวิธี โครงการที่ 1 ใช้วิธีการแก้ปัญหาแบบคลาสสิกเพื่อสร้างศูนย์ไครัลสองแห่ง: ฟีนิล 2-เมทอกซีอะซิเตตได้รับการบำบัดด้วยซัลเฟอร์โมโนคลอไรด์ ตามด้วยเอสเทอร์ไฮโดรไลซิสและรีดักชันด้วยสังกะสี เพื่อให้ได้ไทโอฟีนอล (A) ไทโอฟีนอล (A) ใช้สำหรับการเปิดวงแหวนอีพอกไซด์ของ (±)-2-บิวทิล-เอทิลออกซีเรน จากนั้นเทอร์เชียรีแอลกอฮอล์ (B) จะถูกบำบัดด้วยคลอโรอะซีโตไนไตรล์ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดเพื่อให้ได้คลอโรอะเซทาไมด์ (C) ซึ่งจากนั้นจะถูกแปลงเป็นสารตัวกลาง (E) โดยการแยกคลอโรอะเซทาไมด์ด้วยไธโอยูเรีย และความละเอียดคลาสสิกต่อมาด้วยกรดไดเบนโซอิล-แอล-ทาร์ทาริก สารมัธยันตร์ (E) ถูกเติมเบนโซอิลด้วยกรดไตรฟลูออโรมีเทนซัลโฟนิกและเบนโซอิลคลอไรด์เพื่อให้ได้สารตัวกลาง (H) สารมัธยันตร์ (H) ถูกไซไลซ์ ตามด้วยออกซิเดชันของซัลไฟด์เป็นซัลโฟน การลดอิมีนตามมาและความละเอียดคลาสสิกด้วย (+)-กรดแคมฟอร์ซัลโฟนิก เพื่อให้ได้สารมัธยันตร์ (G) ซึ่งต่อจากนั้นถูกแปลงเป็นตัวกลาง (H) สารตัวกลาง (H) จะถูกแปลงเป็นสารประกอบเป้าหมายโดยใช้วิธีที่เปิดเผยในการตีพิมพ์สิทธิบัตร WO 2011/137,135
3、โครงการที่ 2 ที่เปิดเผยในสิทธิบัตร US2017210717A1 ใช้วัสดุไครัลและวิธีการไฮโดรจิเนชันแบบอสมมาตรเพื่อสร้างศูนย์ไครัล ซึ่งมีประสิทธิภาพสูงกว่า สารสื่อกลาง L เตรียมจากสารสื่อกลาง A และวัตถุดิบไครัล K เนื่องจากปริมาณไครัลส่วนเกิน (ee) ของวัตถุดิบไคแรล K อาจไม่เพียงพอ จึงจำเป็นต้องเติมอนุพันธ์ของกรดทาร์ทาริกเพื่อปรับปรุงความบริสุทธิ์ของไครัล และอิมีนจะลดลงโดยกระบวนการไฮโดรจิเนชันแบบอสมมาตร ไม่มีตัวอย่างในสิทธิบัตร ซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการนี้อาจต้องมีการปรับให้เหมาะสมเพิ่มเติม โดยสรุป สำหรับการสังเคราะห์ลิเนริกซิแบท สามารถเลือกสารประกอบ L หรือ E เป็นวัสดุตั้งต้นได้ และสารประกอบ G ได้มาผ่านทางรีดักทีฟอะมิเนชันแบบอสมมาตรภายในโมเลกุล ตามด้วยชุดของปฏิกิริยาเพื่อเตรียมส่วนผสมออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) สรุป: ปัจจุบัน ยาบรรทัดแรกสำหรับรักษาโรคท่อน้ำดีอักเสบปฐมภูมิ (PBC) คือ ursodeoxycholic acid (UDCA) และยาบรรทัดที่สอง obeticholic acid (OCA) ได้ถูกถอนออกจากตลาดเนื่องจากปัญหาด้านประสิทธิภาพ ในปี 2024 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) อนุมัติตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ (PPAR)α/δ elafibranor แบบ dual agonist และ PPAR แบบเลือกδ ตัวเอก seladelpar Linerixibat เป็นยาตัวแรกและตัวเดียวในปัจจุบันที่ได้รับการอนุมัติโดยเฉพาะสำหรับอาการคันที่เกี่ยวข้องกับ PBC ในขณะที่ยาอื่นๆ มุ่งเป้าไปที่การลุกลามของโรคหรือตัวชี้วัดทางชีวเคมีเป็นหลัก ทำให้มีทางเลือกมากขึ้นสำหรับผู้ป่วยที่มี PBC
โดยสรุป สำหรับการสังเคราะห์ลิเนริกิบัต สามารถเลือกสารประกอบ L หรือ E เป็นวัสดุตั้งต้นได้ สารประกอบ G ได้มาผ่านอะมิเนชันรีดักชันแบบอสมมาตรภายในโมเลกุล และ API ถูกเตรียมผ่านชุดของปฏิกิริยา
ติดต่อเรา
รักษาห่วงโซ่อุปทานระดับกลาง Linerixibat ของคุณด้วย Cosperpharm เรานำเสนอ วัสดุตั้งต้นที่สำคัญซึ่งเป็นรากฐานของเส้นทางสังเคราะห์ Linerixibat:
5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – แหล่งกำมะถันอะโรมาติกหลักที่สร้างโครงสร้างพื้นฐานของโครงกระดูกโมเลกุล Linerixibat
(±)-2-บิวทิล-2-เอทิลออกซิเรน (CAS 22385-79-1) – โครงสร้างอีพอกไซด์ระดับตติยภูมิที่สำคัญสำหรับการสร้างโซ่ข้างอัลคิล โดยมีเอกสารการใช้ในวิถีการสังเคราะห์ Linerixibat (GSK2330672)
ไดเมทิล 3-อะมิโนเพนทาเนดิโอเอต (CAS 77313-09-8) – โครงสร้างโซ่ข้างเอมีนที่จำเป็นซึ่งเชื่อมต่อกับแกนกลางผ่านอะมิเนชันแบบรีดักทีฟ
Cosperpharm เป็นผู้จัดหา Linerixibat API (มี COA และ MOA) และตัวกลางที่สำคัญ ติดต่อเราวันนี้เพื่อหารือเกี่ยวกับความต้องการของคุณ ขอตัวอย่าง หรือรับใบเสนอราคา เราพร้อมให้การสนับสนุน Linerixibat API และความต้องการในการจัดหาตัวกลางของคุณ
