เฟเนบรูตินิบ

เฟเนบรูตินิบเป็นรายต่อไป‑รุ่นไม่ใช่‑สารยับยั้งโควาเลนต์ BTK ได้รับการพัฒนาสำหรับการรักษาโรคแพ้ภูมิตนเอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคลูปัส erythematosus แบบเป็นระบบ ซึ่งแตกต่างจากสารยับยั้งโควาเลนต์ BTK ที่จับกับ Cys481 อย่างถาวร Fenebrutinib ผูกกับ non‑โควาเลนต์เป็น BTK ซึ่งนำเสนอศักยภาพในการปรับปรุงโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยและกิจกรรมต่อต้านการกลายพันธุ์ของ BTK ที่ให้ความต้านทานต่อสารยับยั้งโควาเลนต์ Fenebrutinib ยับยั้งการต่อต้าน‑แอนติบอดี ไอจีเอ็ม‑เหนี่ยวนำให้เกิด BTK phosphorylation ในเซลล์ B ด้วย IC₅₀3.1 nM และยับยั้งการต่อต้าน‑ไอจีเอ็ม‑ หรือ CD40L‑กระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์บีด้วย IC₅₀ค่า 1.2 และ 1.4 nM ตามลำดับ Fenebrutinib แสดงให้เห็นถึงการคัดเลือกที่ยอดเยี่ยมสำหรับ BTK บนแผงไคเนสเพิ่มเติม 287 ตัวที่ 1 µM ซึ่งตอกย้ำศักยภาพในการรักษาของสารที่ไม่ใช่นี้‑สารยับยั้งโควาเลนต์ BTK ในโรคแพ้ภูมิตัวเองและการอักเสบ

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

---

พารามิเตอร์	ข้อมูลจำเพาะ
ชื่อสินค้า	เฟเนบรูตินิบ
หมายเลข CAS	1434048-34-6
สูตรโมเลกุล	C₃₇H₄₄N₈O₄
น้ำหนักโมเลกุล	664.8 ก./โมล
รูปร่าง	ไวท์สผงโอลด์
จุดหลอมเหลว	936.3±65.0 °C (คาดการณ์)
พีเค	13.15±0.10
สภาพการเก็บรักษา	−20 °C

ฤทธิ์ทางชีวภาพ

---

เฟเนบรูตินิบ (GDC-0853) เป็นตัวยับยั้ง BTK ที่ไม่ใช่โควาเลนต์แบบคัดเลือกที่มีประสิทธิภาพและมีค่า Ki เท่ากับ 0.91 นาโนโมลาร์สำหรับ BRK ค่า IC50 ของมันเทียบกับ BTK นั้นสูงกว่า 100 เท่าเมื่อเทียบกับไคเนสนอกเป้าหมายอีกสามตัว (Bmx: 153-fold; Fgr: 168-fold; Src: 131-fold)

 

In VอิโทรSเรียน

---

การคัดกรองทางชีวเคมีของคลังไคเนสของมนุษย์ในวงกว้างโดยใช้ 1 μM GDC-0853 เผยให้เห็นว่าในบรรดาไคเนสนอกเป้าหมาย 286 ตัว GDC-0853 แสดงผลการยับยั้งต่อเอนไซม์จำเพาะสามตัวเท่านั้น โดยมีความสามารถในการเลือกและศักยภาพที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญต่อ BTK เมื่อเปรียบเทียบกับไคเนสอีกสามตัวอื่น ๆ (Bmx, Fgr, Src) GDC-0853 ยับยั้งทั้งการส่งสัญญาณ B-cell BCR และการส่งสัญญาณ monocyte FcγR ระยะเวลาการจับโดยเฉลี่ยของ GDC-0853 กับ BTK คือ 18.3 ± 2.8 ชั่วโมง GDC-0853 ยังยับยั้งออโตฟอสโฟรีเลชั่นของ BTK ชนิด wild และ C481S กลายพันธุ์ในเซลล์ ในหลอดทดลอง การรักษาเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซติกเรื้อรังด้วย GDC-0853 ตามด้วยการกระตุ้นสัญญาณ BCR ช่วยลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ BTK และลดการกระตุ้นของเป้าหมายปลายน้ำ เช่น PLCγ2, AKT และ ERK GDC-0853 ยับยั้งการถอดรหัสที่ขึ้นกับ NF-κB ลดการกระตุ้น และป้องกันการย้ายเซลล์ ในเซลล์ GDC-0853 ไม่แสดงผลการยับยั้งต่อ EGFR หรือ ITK และไม่ส่งผลต่อการกระตุ้นตัวรับทีเซลล์

 

ในVไอโวศึกษา

---

ในหนู ลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของ GDC-0853 ได้รับการประเมินหลังการให้ยาทางช่องท้องที่ 0.2 มก./กก. หรือการบริหารช่องปากที่ 1 มก./กก.: GDC-0853 มีอัตราการกวาดล้างสูงปานกลาง (CL = 27.4 มล./นาที/กก.) การดูดซึมที่ดี (F = 65%) ปริมาตรการกระจาย (Vd) 5.42 ลิตร/กก. และครึ่งชีวิต (t1/2) 2.2 ชม. GDC-0853 ยังแสดงให้เห็นโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีในสุนัข โดยมีครึ่งชีวิต 3.8 ชั่วโมง, CLp = 10.9 มล./นาที/กก., Vd = 2.96 ลิตร/กก. และการดูดซึมทางปากสูง ช่วยให้การศึกษาทางพิษวิทยาในสุนัขบรรลุระดับการสัมผัสที่เทียบเคียงได้กับหนู GDC-0853 สามารถทนต่อทั้งหนูและสุนัขได้ดี ยาดังกล่าวมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคภูมิต้านตนเองที่เกิดจากเซลล์บีเซลล์หรือไขกระดูกอื่นๆ ในสัตว์ทดลอง ในการศึกษาการเพิ่มขนาดครั้งเดียว (0.5 มก.–600 มก.) และการศึกษาการเพิ่มขนาดหลายครั้ง (250 มก. วันละสองครั้ง [BID]–500 มก. วันละครั้ง [QD]) ในช่วง 14 วัน GDC-0853 สามารถทนต่อได้ดีโดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรงหรือความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา มีการดูดซึมที่ดีเยี่ยมและแสดงให้เห็นลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์เชิงเส้นตามสัดส่วนขนาดยา ในหนู Sprague-Dawley การบริหาร GDC-0853 หรือสารยับยั้ง BTK ที่มีโครงสร้างหลากหลายอื่นๆ (เป็นเวลา 7 วันหรือนานกว่านั้น) ทำให้เกิดรอยโรคในตับอ่อนที่มีลักษณะเฉพาะคือการตกเลือดส่วนกลางหลายจุดในเกาะเล็กเกาะน้อย การอักเสบ พังผืด และการมีอยู่ของเม็ดสีมาโครฟาจ ร่วมกับการฝ่อ การเสื่อม และการตอบสนองต่อการอักเสบในเซลล์อะซินาร์ต่อมไร้ท่อที่อยู่ติดกัน ปฏิกิริยาดังกล่าวไม่ได้รับการสังเกตในหนูหรือสุนัข แม้ว่าจะมีการให้ความเข้มข้นที่สูงกว่าก็ตาม และเกิดเป็นชนิดเฉพาะของหนู SD

 

ติดต่อเรา

---

ต้องการ Fenebrutinib สำหรับโครงการวิจัยสารยับยั้ง BTK ของคุณหรือไม่? ติดต่อ Cosperpharm วันนี้เพื่อขอราคา เอกสาร และการสนับสนุนด้านเทคนิค