อิบรูตินิบ

อิบรูตินิบเป็นคนแรก‑ใน‑คลาส ซึ่งเป็นสารยับยั้ง BTK ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งได้เปลี่ยนรูปแบบการรักษาของ B‑มะเร็งของเซลล์ ในฐานะที่เป็นยาโควาเลนต์แบบกำหนดเป้าหมาย Ibrutinib จะสร้างพันธะโควาเลนต์กับ Cys481 ใน ATP‑กระเป๋าที่มีผลผูกพันของ BTK นำไปสู่การยับยั้งเอนไซม์ที่มีศักยภาพและยั่งยืน อิบรูตินิบสาธิตไอซี₅₀0.5 นาโนโมลาร์สำหรับ BTK และเลือกสำหรับ BTK เทียบกับแผงคัดกรองเอนไซม์ไคเนส Ibrutinib ยับยั้ง BTK autophosphorylation, phosphorylation ของ PLCγและฟอสโฟรีเลชั่นของ ERK จึงช่วยป้องกัน B‑การเปิดใช้งานเซลล์และ B‑เซลล์‑การส่งสัญญาณแบบสื่อกลาง Ibrutinib ได้รับการอนุมัติสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเซลล์ปกคลุม, มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic เรื้อรัง, Waldenström‘Macroglobulinemia และการปลูกถ่ายอวัยวะเรื้อรัง‑เทียบกับ‑โรคโฮสต์ ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดของการค้นพบยาโควาเลนต์แบบกำหนดเป้าหมาย

 

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

---

พารามิเตอร์	ข้อมูลจำเพาะ
ชื่อสินค้า	อิบรูตินิบ
หมายเลข CAS	936563-96-1
หมายเลขเอ็มดีแอล	MFCD20261150
สูตรโมเลกุล	C₂₅H₂₄N₆O₂
น้ำหนักโมเลกุล	440.5 ก./โมล
รูปร่าง	ไวท์สที่เป็นของแข็ง
จุดหลอมเหลว	153 – 158 องศาเซลเซียส
จุดเดือด	715.0 ± 60.0 °C (คาดการณ์)
ความหนาแน่น	1.34
สภาพการเก็บรักษา	-20℃

 

สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (BTK) ของ Bruton

---

อิบรูตินิบ เป็นตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนส (BTK) ของ Bruton ที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซติกเรื้อรัง (CLL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในเซลล์แมนเทิล (MCL) ทั้ง MCL และ CLL เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell non-Hodgkin โดดเด่นด้วยธรรมชาติที่ทนไฟและอัตราการกลับเป็นซ้ำสูง สูตรเคมีบำบัดแบบทั่วไปขาดความจำเพาะและมักกระตุ้นให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ระดับ 3 หรือ 4 Ibrutinib เลือกจับกับ BTK ซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้าง การสร้างความแตกต่าง การส่งสัญญาณ และการอยู่รอดของ B lymphocytes ซึ่งยับยั้งการทำงานของ BTK อย่างถาวร และยับยั้งการแพร่กระจายและการมีชีวิตของเซลล์เนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ มีการดูดซึมทางปากอย่างรวดเร็ว โดยมีความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดภายใน 1–2 ชั่วโมง โดยมีผลข้างเคียงจัดอยู่ในประเภท 1 หรือ 2 ทำให้เป็นทางเลือกใหม่ในการรักษาสำหรับ CLL และ MCL เมื่อวันที่ 13 พฤศจิกายน พ.ศ. 2556 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติยา Imbruvica (ชื่อทางการค้า: Ibrutinib) แบบเร่งด่วนภายใต้โครงการ Chemicalbook ซึ่งพัฒนาโดย Pharmacyclics และ Johnson & Johnson เพื่อใช้รักษามะเร็งทางโลหิตวิทยาชนิดลุกลามที่พบไม่บ่อย—มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเซลล์แมนเทิล (MCL) อิบรูตินิบเป็นยายับยั้ง BTK แบบรับประทานอันดับหนึ่ง และได้รับรางวัล Breakthrough Therapy Designation จาก FDA ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2556 ตามด้วยการอนุมัติให้ใช้รักษา MCL เมื่อวันที่ 13 พฤศจิกายน พ.ศ. 2556 และสำหรับ CLL เมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2557 ยานี้คัดเลือกจับโควาเลนต์กับซีสเตอีนที่ตกค้าง (Cys-481) ที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ของโปรตีน Btk เป้าหมาย ซึ่งยับยั้งการทำงานของ BTK อย่างถาวร และด้วยเหตุนี้จึงป้องกันการย้ายของเนื้องอกจากเซลล์ B ไปยังเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่ปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมจุลภาคของการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ

 

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซติกเรื้อรัง (CLL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเซลล์ปกคลุม (MCL)

---

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซติกเรื้อรัง (CLL) เป็นมะเร็งทางโลหิตวิทยาเรื้อรังที่มีลักษณะเฉพาะคือความล้มเหลวของลิมโฟไซต์ที่เติบโตเต็มที่ทางสัณฐานวิทยาเพื่อรับการตายของเซลล์ตามปกติ ซึ่งนำไปสู่การแพร่กระจายของโคลนภายในเนื้อเยื่อของน้ำเหลืองแทน CLL จัดแสดงมรดกทางครอบครัวในระดับหนึ่งและเป็นตัวแทนหนึ่งในชนิดย่อยที่พบบ่อยที่สุดของ B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHCL) มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเซลล์แมนเทิล (MCL) เป็น B-cell NHL ที่หายากซึ่งมีสัดส่วนประมาณ 5%–10% ของกรณี NHL ทั้งหมด โดยมีทั้งลักษณะที่ดื้อต่อการรักษาและพฤติกรรมก้าวร้าวตามแบบฉบับของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง MCL เป็นสิ่งที่ท้าทายในการวินิจฉัย โดยผู้ป่วยประมาณ 85% ได้รับการวินิจฉัยในระยะลุกลาม (ระยะที่ 3)–iv); นอกจากนี้ยังมีแนวโน้มที่จะเกิดซ้ำและมีอัตราการรอดชีวิตในระยะยาวต่ำที่สุดในกลุ่มมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดย่อย อาการทางคลินิกมักมีไข้สูง เหนื่อยล้า ม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ การมีส่วนร่วมของระบบทางเดินอาหาร และการแทรกซึมของระบบประสาท

 

สูตรการรักษาบรรทัดแรกในปัจจุบันสำหรับ CLL คือสูตร FCR ซึ่งรวม fludarabine (F), cyclophosphamide (C) และ rituximab (R) สูตรนี้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพบางอย่าง แต่อัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามมีเพียง 38% และสังเกตอาการไม่พึงประสงค์ระดับ 3 หรือ 4 เป็นครั้งคราว สำหรับ MCL มักใช้แอนทราไซคลีนหรือยาที่มีไซตาราบีนในปริมาณสูง อย่างไรก็ตาม สารเหล่านี้โดยทั่วไปไม่ไวต่อสูตรเคมีบำบัดแบบเดิมๆ แม้จะมีการใช้ทางเลือกในการรักษามากมาย แต่การรอดชีวิตของผู้ป่วยโดยรวมไม่ได้ยืดเยื้อออกไปอย่างมีนัยสำคัญ [5] แม้ว่าสูตรเคมีบำบัดแบบผสมผสานที่ผสมผสานยากับโมโนโคลนอลแอนติบอดีจะถูกนำมาใช้สำหรับการรักษา MCL แต่ก็แสดงความเป็นพิษอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีอุบัติการณ์การติดเชื้อประมาณ 14% และระดับ 3–4 อัตราอาการไม่พึงประสงค์สูงถึง 87% ดังนั้นจึงมีความจำเป็นในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นและสารรักษาโรคที่ปลอดภัยและมีประสิทธิผลสูง

 

การเผาผลาญและการกำจัด

---

อิบรูตินิบ ถูกเผาผลาญเป็นหลักโดยเอนไซม์ cytochrome P450 (CYP3A และ CYP2D6 ในระดับที่น้อยกว่า) ทำให้เกิดสารต่างๆ ในบรรดาสารเหล่านี้ สารออกฤทธิ์ PCI-45227 เป็นสารประกอบไดไฮโดรไดออลที่มีฤทธิ์ยับยั้ง BTK เมื่อเปรียบเทียบกับ ibutinib สารเมตาบอไลท์นี้แสดงการยับยั้ง BTK ได้ดีกว่า ซึ่งมากกว่า ibutinib ประมาณ 15 เท่า ภายใต้สภาวะคงตัว อัตราการเผาผลาญเฉลี่ยของ PCI-45227 อยู่ในช่วง 1 ถึง 2 Chermat8 การกวาดล้างที่ชัดเจน (CL/F) ของ ibutinib อยู่ที่ประมาณ 1,000 ลิตร/ชม. โดยมีครึ่งชีวิต (t1/2) เท่ากับ 4–6 ชั่วโมง. Ibutinib ส่วนใหญ่มีอยู่ในร่างกายในรูปของสารเมตาบอไลต์และถูกขับออกทางอุจจาระ ในการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับการบริหารช่องปากของไอบูตินิบที่มีฉลากรังสี¹⁴C สำหรับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี เกือบ 90% ของกัมมันตภาพรังสีถูกกำจัดภายใน 168 ชั่วโมง; ส่วนใหญ่ (ประมาณ 80%) ถูกขับออกทางอุจจาระ ประมาณ 10% ทางปัสสาวะ และประมาณ 1% ไม่เปลี่ยนแปลงทางอุจจาระ

 

การกำจัดไอบรูตินิบไม่แปรผันตามอายุ (37–84 ปี) หรือเพศ; อย่างไรก็ตาม การได้รับสัมผัสทั้งระบบจะสูงกว่าผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับระดับปานกลางถึง 6 เท่า เมื่อเทียบกับผู้ที่มีสุขภาพดี

 

ติดต่อเรา

---

ต้องการ Ibrutinib สำหรับโปรแกรมยับยั้ง BTK, การยื่น ANDA หรือการสมัครวิจัยหรือไม่? ติดต่อ Cosperpharm วันนี้เพื่อขอราคา เอกสาร และการสนับสนุนด้านเทคนิค