MAAA-1162a สังเคราะห์ได้อย่างไร?

MAAA-1162a (Deruxtecan, MC-GGFG-DXd) เป็นสารเชิงซ้อนตัวเชื่อมโยงยาของ detrastuzumab (DS-8201a) ที่เกิดขึ้นโดย DXd (MAAA-1181a, น้ำหนักบรรทุก) และตัวเชื่อมโยง maleimide-tetrapeptide (MC-GGFG) ผ่านการมีเพศสัมพันธ์ทางเคมี ข้อมูลต่อไปนี้ให้คำอธิบายโดยละเอียดจากสามแง่มุม: โครงสร้าง เส้นทางการสังเคราะห์ ขั้นตอนสำคัญ และการทำให้บริสุทธิ์:

เส้นทางการสังเคราะห์ (แบ่งออกเป็นสามขั้นตอนหลัก)

ขั้นที่ 1: การสังเคราะห์เพย์โหลด (DXd/MAAA-1181a) (อนุพันธ์ของ Exatecan)

วัสดุตั้งต้น: 2-ฟลูออโร-1-เมทิล-4-ไนโตรเบนซีน โบรมีน: NBS / กรดซัลฟูริก / เฮปเทน → 2-ฟลูออโร-4-โบรมีน-1-เมทิล-5-ไนโตรเบนซีน ลด + อะซิติเลชั่น: ไนโตร→อะมิโน→อะซิตานิไลด์ (สามขั้นตอน ผลผลิตรวม 37%) การมีเพศสัมพันธ์แบบ Heck: ควบคู่กับกรด 3-บิวทีโนอิกภายใต้การเร่งปฏิกิริยา Pd(OAc)₂ เพื่อสร้าง → ตัวกลางโอเลฟินส์ การเติมไฮโดรเจน: ลดพันธะคู่ → กรดคาร์บอกซิลิกระดับกลาง การหมุนรอบโมเลกุล: การกระตุ้น TFA/TFAA → tetrahydronaphthalenone ไนตริฟิเคชัน + การลด: การแนะนำตัวกลางของอะมิโน → บิส (กรดอะมิโนอะซิติก) การควบแน่น + วัฏจักร: การควบแน่นด้วยอัลดีไฮด์ → อีนามีน → ไซโคลยีนการคายน้ำ → ควิโนลีน (ส่วนผสมแอสเทอรีโอเมอร์) การทำเกลือ + การละลาย: การทำเกลือด้วยกรดเมธาซัลโฟนิก การแยกการตกผลึกซ้ำของ Exatecan (เป้าหมาย) และไอโซเมอร์อีพิทรอปิก (สามารถกู้คืนได้) อนุพันธ์: การดัดแปลง Exatecan Hydroxyl → DXd (MAAA-1181a)

ขั้นที่ 2: การสังเคราะห์ Linker (MC-GGFG)

โครงสร้างโครงกระดูก: การสังเคราะห์เปปไทด์เฟสของแข็ง (SPPS) หรือการสังเคราะห์เฟสของเหลวของ GGFG tetrapeptides การดัดแปลงเทอร์มินัล N: การแนะนำมาเลอิไมด์ (MC) เพื่อสร้าง MC-GGFG-COOH การเปิดใช้งาน: การเปิดใช้งานกลุ่มคาร์บอกซิลที่ปลาย C (เช่น NHS esters, acyl chlorides) อำนวยความสะดวกในการเชื่อมต่อกับ DXd

ขั้นตอนที่ 3: การมีเพศสัมพันธ์ตัวเชื่อมโยงยา (รุ่น MAAA-1162a)

ปฏิกิริยาการเชื่อมต่อ: กลุ่มอะมิโน/ไฮดรอกซิลของ DXd ทำปฏิกิริยากับ MC-GGFG ที่กระตุ้นใน DMF/DMSO แบบไม่มีน้ำ ทำให้เกิดพันธะเอไมด์/เอสเทอร์ เงื่อนไขสำคัญ: อุณหภูมิ: อุณหภูมิห้อง ~35°C เวลา: 12~24 ชม การป้องกัน: ป้องกันก๊าซเฉื่อย (N₂) จากแสง สินค้า: MAAA-1162a (MC-GGFG-DXd)

3. การทำให้บริสุทธิ์และการควบคุมคุณภาพ

การทำให้บริสุทธิ์: โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูงเฟสกลับด้าน (RP-HPLC) การตกผลึก / การตกผลึกซ้ำ (โครมาโทกราฟีแบบไม่ใช่ไครัล เหมาะสำหรับการผลิตจำนวนมาก) การควบคุมคุณภาพ: ความบริสุทธิ์: ≥98% (HPLC) การยืนยันโครงสร้าง: ¹H-NMR, MS, IR ความเสถียร: การทดสอบความเสถียรในสารละลายพลาสมา/บัฟเฟอร์

4. การคอนจูเกตกับแอนติบอดี (การสร้าง DS-8201a)

การลดแอนติบอดี: Trastuzumab ใช้ TCEP เพื่อลดพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างสายโซ่ โดยปล่อยกลุ่มเมอร์แคปทอลอิสระ 4 คู่ การมีเพศสัมพันธ์: Maleimide ของ MAAA-1162a ผ่านการเติม Michael ให้กับกลุ่ม thiol ทำให้เกิดพันธะ thioether กลุ่มควบคุม DAR: เป้าหมาย DAR=8 (แอนติบอดีแต่ละตัวคอนจูเกตยา - ตัวเชื่อมโยง 8 ตัว) การทำให้บริสุทธิ์: การกรองด้วยเจล / โครมาโตกราฟีแบบแลกเปลี่ยนไอออนเพื่อกำจัดยาและมวลรวมที่ไม่ทำปฏิกิริยา

5. สรุปประเด็นหลัก

ตัวเชื่อมโยง MAAA-1162a=DXd+MC-GGFG พัฒนาโดย Daiichi Sankyo การสังเคราะห์สามขั้นตอน: การเตรียม DXd → การสังเคราะห์ตัวเชื่อมโยง → การควบคู่ โดยมีการทำให้บริสุทธิ์อย่างเข้มงวดและการควบคุมคุณภาพตลอดกระบวนการ จุดออกแบบตัวเชื่อมโยงหลัก: ความคงตัวของพลาสมา, การสลายในเนื้องอก และ DAR ที่สม่ำเสมอ (µ8)