บิเทกราเวียร์

บิคเทกราเวียร์เป็นส่วนประกอบสำคัญทางเภสัชกรรม (API) ในการรักษาการติดเชื้อ HIV-1 โดยทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบยับยั้งการถ่ายโอนสายอินทิเกรสของ Biktarvy® แบบเม็ดเดียว ในฐานะตัวยับยั้งที่มีศักยภาพและเลือกสรรของ HIV-1 integrase Bictegravir สาธิต IC₅₀7.5 นาโนโมลาร์สำหรับกิจกรรมการถ่ายโอนสายและแสดงผลต้านไวรัสที่มีศักยภาพใน CD4 หลัก⁺ T ลิมโฟไซต์ที่มี EC₅₀ของ 1.5± 0.3 นาโนเมตร Bictegravir รักษาประสิทธิภาพในการต่อต้านเชื้อ HIV-1 ที่แยกได้ทางคลินิกด้วย EC₅₀ค่าตั้งแต่ 0.04 ถึง 1.7 นาโนโมลาร์ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์ ครึ่งชีวิตที่แยกตัวได้ยาวนานของสารประกอบจากอินทิเกรส-DNA คอมเพล็กซ์มีส่วนช่วยในการต้านทานความต้านทานสูง—บิเทกราเวียร์ แสดงค่า EC เพียง 2.1 เท่า₅₀เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับสายพันธุ์กลาย G140S+Q148H เมื่อเทียบกับ 4.3 เท่าสำหรับโดลูเทกราเวียร์ และมากกว่า 100 เท่าสำหรับราลเทกราเวียร์และเอลไวเทกราเวียร์ นอกเหนือจากการใช้งานในการรักษาแล้ว Bictegravir ยังทำหน้าที่เป็นมาตรฐานอ้างอิงสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การรวบรวมโปรไฟล์สิ่งเจือปน และการทดสอบการควบคุมคุณภาพในการผลิตยาต้านไวรัสเอชไอวี

 

 พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

---

พารามิเตอร์	ข้อมูลจำเพาะ
ชื่อสินค้า	บิเทกราเวียร์
หมายเลข CAS	1611493-60-7
สูตรโมเลกุล	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
น้ำหนักโมเลกุล	449.38 ก./โมล
แบบฟอร์มทางกายภาพ	ผงแข็ง
รูปร่าง	ขาวถึงขาวนวลแข็ง
จุดหลอมเหลว	>130 °C (ธันวาคม)
จุดเดือด	682.5 ± 55.0 °C (ทำนาย)
ความหนาแน่น	1.62 ± 0.1 ก./ซม. (คาดการณ์)
สภาพการเก็บรักษา	ปิดผนึกในที่แห้งเก็บในช่องแช่แข็ง อุณหภูมิต่ำกว่า -20°C

แอปพลิเคชัน

---

Bicetilavir (BIC) เป็นตัวยับยั้งการถ่ายโอนลูกโซ่ integrase รุ่นที่สอง (INSTI) ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสูตรยาขนาดคงที่ร่วมกับ emtricitabine และ tenofovir alafenamide ในการรักษาเอชไอวี ซึ่งแสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านไวรัสที่มีศักยภาพต่อทั้งไวรัสชนิด wild และสายพันธุ์ที่ดื้อยารุ่นแรก ในหลอดทดลอง

 

เส้นทางสังเคราะห์

---

ขั้นตอนที่ 1: ผสมกรด 1-(2,2-ไดเมทอกซีเอทิล)-5-เมทอกซี-6-(เมทอกซีคาร์บอนิล)-4-ออกโซ-1,4-ไดไฮโดรไพริดิน-3-คาร์บอกซิลิก (1-A, 3.15 กรัม, 10.0 มิลลิโมล) แขวนลอยในอะซิโตไนไตรล์ (36 มล.) และกรดอะซิติก (4 มล.) ด้วยกรดมีเทนซัลโฟนิก (0.195 มล.) ตั้งส่วนผสมให้ร้อนถึง 75 °C หลังจากผ่านไป 7 ชั่วโมง ทำให้ส่วนผสมที่หยาบเย็นลง และเก็บไว้ที่อุณหภูมิ –10 °C เป็นเวลาสามวัน อุ่นส่วนผสมน้ำมันดิบที่อุณหภูมิ 75 °C เป็นเวลา 2 ชั่วโมง จากนั้นทำให้เย็นลงก่อนนำไปใช้ในขั้นตอนถัดไปโดยไม่ต้องทำให้บริสุทธิ์

 

ขั้นตอนที่ 2: ผสมกรด 1-(2,2-ไดไฮดรอกซีเอทิล)-5-เมทอกซี-6-(เมทอกซีคาร์บอนิล)-4-ออกโซ-1,4-ไดไฮโดรไพริดิน-3-คาร์บอกซิลิก (16.8 มล. จากของผสมดิบของขั้นตอนที่ 1 ประมาณ 4 มิลลิโมล) กับ (1S,3R)-3-อะมิโน ไซโคลเพนทานอล (0.809 กรัม, 8 มิลลิโมล) เจือจางด้วย อะซีโตไนไตรล์ (16.8 มล.) และบำบัดด้วยโพแทสเซียมคาร์บอเนต (0.553 ก., 4 มิลลิโมล) ตั้งความร้อนส่วนผสมของปฏิกิริยาไปที่ 85 °C คนเป็นเวลา 15 นาที ทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง และคนต่อเป็นเวลา 16 ชั่วโมง เติม HCl (50 มล. 0.2 โมลาร์) และแยกสารละลายสีเหลืองใสสามครั้งด้วยไดคลอโรมีเทน ทำให้ชั้นอินทรีย์ที่รวมกันแห้งด้วยโซเดียมซัลเฟต กรอง และเข้มข้นเพื่อให้ได้ของแข็งสีเหลือง ตกตะกอนผลิตภัณฑ์ดิบจากไดคลอโรมีเทน/เฮกเซนเพื่อให้ได้สารตัวกลาง 15-B ที่ต้องการเป็นผงสีเบจอ่อน

ขั้นตอนที่ 3: ละลายสารประกอบ 15-B (38 มก., 0.12 มิลลิโมล) ในอะซีโตไนไตรล์ 1 มล. เติม 2,4,6-ไตรฟลูออโรเบนซิลามีน (34 มก., 0.21 มิลลิโมล), HATU (50 มก., 0.13 มิลลิโมล) และ N,N-ไดไอโซโพรพิลเอทิลเอมีน (DIPEA) (23 มก., 0.18 มิลลิโมล) แล้วคนให้เข้ากันที่อุณหภูมิห้อง เป็นเวลา 2 ชั่วโมง การวิเคราะห์ LC-MS ในเวลาต่อมายืนยันการบริโภคที่สมบูรณ์ของสารประกอบ 15-B และการก่อรูปของสารมัธยันตร์ 45-A ดำเนินการขั้นตอนต่อไปด้วยส่วนผสมของปฏิกิริยา

 

ขั้นตอนที่ 4: เติม MgBr₂ (55 มก., 0.30 มิลลิโมล) ลงในส่วนผสมของปฏิกิริยาหยาบที่ได้รับจากขั้นตอนก่อนหน้า คนส่วนผสมของปฏิกิริยาที่อุณหภูมิ 50 °C เป็นเวลา 1 ชั่วโมง ทำให้เป็นกรดด้วยสารละลายน้ำ HCl 10% แยกเฟสออกเป็นเฟสที่เป็นน้ำและเฟสไดคลอโรมีเทน และแยกเฟสที่เป็นน้ำด้วยไดคลอโรมีเทน เฟสอินทรีย์ที่รวมกันจะถูกทำให้แห้งด้วย MgSO₄ กรอง ทำให้เข้มข้น และทำให้บริสุทธิ์โดย HPLC โดยใช้ ACN/H₂O ที่มี TFA 0.1% เป็นเฟสเคลื่อนที่ ได้ผลผลิตสารประกอบ 45 บริเกทิราเวียร์

 

PเภสัชวิทยาAการกระทำ

---

Bicetilavir ถูกกำจัดออกจากตับเป็นหลักโดยออกซิเดชันโดย cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) และ glucuronidation โดย UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) ด้วยเหตุนี้ เนื่องจากการสัมผัสยา bicetilavir ในซีรั่มลดลงอย่างมีนัยสำคัญ จึงควรหลีกเลี่ยงสารกระตุ้นที่มีศักยภาพของ UGT1A1 และ CYP3A4 (เช่น rifamycin/ยากันชัก) การขับด้วยแคตไอออนหลายค่าอาจลดการดูดซึม มิฉะนั้นปฏิกิริยาระหว่างยากับยาจะหายาก

 

ใหม่Aต่อต้านโรคเอดส์Dพรม

---

บิเทกราเวียร์ (BIC) เป็นตัวยับยั้งอินทิเกรสชนิดใหม่และเป็นหนึ่งในส่วนประกอบของ Biktarvy ยานวัตกรรมใหม่ของ Gilead Sciences Biktarvy ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาเมื่อวันที่ 7 กุมภาพันธ์ 2018 และในสหภาพยุโรปเมื่อวันที่ 20 มิถุนายน 2018 โดยแสดงให้เห็นประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ปัจจุบัน การรักษาเอชไอวีระหว่างประเทศได้เข้าสู่ยุคของ "สารยับยั้งอินทิเกรส" อย่างเต็มรูปแบบ

 

เมื่อวันที่ 9 สิงหาคม 2020 Biktarvy (Bicentel) สูตรยาเม็ดผสมแบบผสมสามในหนึ่งเดียว ได้รับการพัฒนาและผลิตโดย Gilead Sciences ซึ่งประกอบด้วยไบซิตาเวียร์ integrase chain trans inhibitor (INSTI) ซึ่งเป็นไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ชนิดที่ 1 (HIV-1) พร้อมด้วยสารยับยั้งเอนไซม์ Reverse Transcriptase แบบอะนาล็อกของ HIV-1 (NRTIs) สองชนิด ได้แก่ เอ็มทริซิทาบีน (FTC) และทีโนโฟเวียร์ อะลาเฟนาไมด์ (TAF)—ได้รับการอนุมัติการตลาดจากสำนักงานบริหารผลิตภัณฑ์การแพทย์แห่งชาติ

 

ยาเม็ด Bicagenevir สามารถใช้เป็นยาเบื้องต้นสำหรับบุคคลที่ติดเชื้อ HIV-1 ในผู้ใหญ่ หรือเป็นวิธีการรักษาทดแทนในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ซึ่งประสบความสำเร็จในการยับยั้งไวรัส (HIV RNA <50 ชุด/มิลลิลิตร) เป็นเวลานานกว่าสามเดือนโดยไม่มีประวัติความล้มเหลวในการรักษา และไม่มีการกลายพันธุ์ของการดื้อยาที่เกี่ยวข้องกับส่วนประกอบของ BIC/FTC/TAF ยาเม็ด Bicagenevir เป็นทางเลือกที่ดีเยี่ยมสำหรับผู้ติดเชื้อ HIV เนื่องจากสามารถเริ่มการรักษาอย่างรวดเร็ว ให้การปราบปรามไวรัสที่มีฤทธิ์สูง ให้การป้องกันการดื้อยาที่สูงกว่า แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยในระยะยาวที่เหนือกว่า มีปฏิกิริยาระหว่างยาน้อยที่สุด และสะดวกในการให้ยา

 

แท็บเล็ต Bicentel ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในเดือนกุมภาพันธ์ 2018 และกลายเป็นแท็บเล็ตแรกที่เปิดตัวในสหรัฐอเมริกา เพียง 18 เดือนต่อมา Gilead Sciences ได้นำแท็บเล็ต Bicentel มาที่ Chemicalbook China โดยนำการรักษา HIV ของจีนอย่างครอบคลุมสอดคล้องกับวิธีการรักษาที่ทันสมัยที่สุดในโลก ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อชาวจีนที่ติดเชื้อ HIV และมอบเครื่องมืออันทรงพลังอีกเครื่องมือหนึ่งสำหรับความพยายามในการป้องกันและควบคุมโรคเอดส์ของจีน!

 

ติดต่อเรา

---

ต้องการ Bictegravir สำหรับแคมเปญการผลิตยาต้านไวรัส HIV การพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ หรือการยื่นเรื่องตามกฎระเบียบหรือไม่? Cosperpharm เป็นพันธมิตรที่เชื่อถือได้ของคุณสำหรับ API ที่มีความบริสุทธิ์สูงและมาตรฐานอ้างอิง ติดต่อเราวันนี้ ทีมของเราพร้อมที่จะสนับสนุนโครงการของคุณตั้งแต่การวิจัยและพัฒนาไปจนถึงการผลิตเชิงพาณิชย์