อาวิแบคตัม ไอเอ็นที 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9) หรือที่เรียกว่า (2S,5R)-ethyl 5-((benzyloxy)amino)piperidine-2-carboxylate oxalate หรือ (2S,5R)-benzyloxyaminopiperidine-2-carboxylic acid ethyl oxalate เป็นสารประกอบอินทรีย์ประเภท chiral ที่อยู่ในกลุ่มของ piperidine คาร์บอกซิเลท สารประกอบนี้คือเกลือออกซาเลตของอนุพันธ์ของพิเพอริดีนที่มีฟังก์ชันการทำงานสูง โดยมีสูตรโมเลกุล C₁₇H₂₄N₂O₇ และน้ำหนักโมเลกุล 368.39 กรัม/โมล โดยทั่วไปจะจัดหาเป็นของแข็งสีขาวถึงสีขาวนวลที่มีความบริสุทธิ์ตั้งแต่ 98% ถึง 99%

ในการผลิตยา Avibactam INT 1 มีบทบาทที่ไม่อาจทดแทนได้ในฐานะตัวกลางสังเคราะห์ที่สำคัญและสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการในการผลิต Avibactam Sodium ซึ่งเป็นสารยับยั้ง non-β-lactam β-lactamase ที่ได้รับการอนุมัติทั่วโลก โดยใช้ร่วมกับเซฟาโลสปอริน เช่น ceftazidime-avibactam (ชื่อแบรนด์ Avycaz) สำหรับการรักษาโรคติดเชื้อในช่องท้องที่ซับซ้อน (cIAI) การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ซับซ้อน (cUTI) และโรคปอดบวมจากแบคทีเรียในโรงพยาบาล (HABP/VABP) ที่เกิดจากเชื้อแกรมลบที่ดื้อยาหลายขนาน

Avibactam ยับยั้งการทำงานของ Ambler คลาส A อย่างถาวร (รวมถึง Extended-spectrum β-lactamases, ESBLs และ KPC carbapenemases), คลาส C (AmpC) และคลาส D (OXA) serine β-lactamases บางชนิดโดยการสร้างโควาเลนต์ adduct ด้วยเอนไซม์ที่เสถียรต่อการไฮโดรไลซิส  โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารตกค้างของซีรีน β‑lactamase ทำการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกต่อพันธะเอไมด์ของ Avibactam ซึ่งนำไปสู่การเปิดวงแหวนและการก่อตัวของคอมเพล็กซ์เอนไซม์–สารยับยั้ง สารเชิงซ้อนนี้สามารถย้อนกลับได้ช้าเท่านั้น ทำให้เอนไซม์อยู่ในสถานะที่ถูกยับยั้งอย่างมากเป็นระยะเวลานาน  เนื่องจากเป็นโครงโครงสร้างที่ไม่ใช่ β‑lactam Avibactam INT 1 จึงสามารถยับยั้ง β‑lactamases จากเชื้อ Mycobacterium tuberculosis และเชื้อก่อโรคที่ดื้อยาอื่นๆ ได้อย่างถาวร โดยฟื้นฟูการทำงานของยาปฏิชีวนะคู่ครอง (เช่น เซฟตาซิไดม์) ต่อการติดเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อยา

ในการควบคุมคุณภาพ Avibactam INT 1 จัดทำเป็น Avibactam Impurity 27, Impurity 51 และ Impurity 9 พร้อมข้อมูลลักษณะเฉพาะโดยละเอียด (NMR, HPLC, MS) ที่เป็นไปตามหลักเกณฑ์ด้านกฎระเบียบ  มีการใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบวิธีการ (AMV) การควบคุมคุณภาพ (QC) และการยื่นคำขอใช้ยาใหม่แบบย่อ (ANDA) สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของ Avibactam

ในการสังเคราะห์ทางเคมีอย่างละเอียด Avibactam INT 1 ถูกใช้อย่างกว้างขวางเป็นสารเคมีในการวิจัยเพื่อการพัฒนาทางเภสัชกรรม โดยทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบอินทรีย์สำหรับการสร้างอนุพันธ์ของไดอะซาบิไซโคล็อกเทนที่ซับซ้อนมากขึ้น การพัฒนากระบวนการขั้นกลางสำหรับการผลิต API และวัสดุอ้างอิงสำหรับการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

เส้นทางสังเคราะห์

ขั้นตอนการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมที่มีการจัดทำเอกสารและปรับขนาดได้สำหรับการเตรียม Avibactam INT 1 เกี่ยวข้องกับการรีดักชั่นแบบเลือกสรรของสารตัวกลางอิมีนตามด้วยการสร้างเกลือออกซาเลต ขั้นตอนต่อไปนี้ดำเนินการในขวดแบบสี่คอขนาด 2000 มล. ที่ติดตั้งอุปกรณ์กวนและเทอร์โมมิเตอร์

ขั้นตอนที่ 1: การลดการเลือกสเตอริโอ

● เอทิลอะซิเตต (500 ก.) และ 5-เบนซิลออกซีอิมิโนพิเพอริดีน-2-คาร์บอกซิลิกเอทิลเอสเทอร์ (110.0 ก., 0.4 โมล) ถูกชาร์จลงในขวด

● ระบบปฏิกิริยาถูกทำให้เย็นลงถึง -20°C ถึง −15°C

● ค่อยๆ เติมกรดซัลฟิวริกเข้มข้น (201.0 ก., 2.0 โมล) แบบหยดในขณะที่ยังคงรักษาอุณหภูมิไว้

● หลังจากเติมเสร็จแล้ว ส่วนผสมจะถูกกวนที่อุณหภูมิ -20°C เป็นเวลาอีก 1 ชั่วโมง

● จากนั้นเติมโซเดียมไตรอะซีโทซีบอโรไฮไดรด์ (190.0 กรัม, 0.9 โมล) ทีละส่วนที่ −20°C โดยคงอุณหภูมิไว้ระหว่าง −20°C ถึง −15°C และปฏิกิริยาถูกกวนเป็นเวลา 5 ชั่วโมง

● หลังจากเสร็จสิ้น อุณหภูมิจะถูกควบคุมให้ต่ำกว่า 0°C และค่อยๆ เติมน้ำ (200 กรัม) เพื่อดับปฏิกิริยา

● ของผสมถูกทำให้เป็นกลางที่ pH7–8 ด้วยแอมโมเนียที่เป็นน้ำ

● ชั้นอินทรีย์ถูกแยกออก ล้างสองครั้งด้วยน้ำเกลืออิ่มตัว (100 กรัม) และเข้มข้นเพื่อนำตัวทำละลายกลับคืนมา

ขั้นตอนที่ 2: การสร้างเกลือออกซาเลต

● เติมเอทิลอะซิเตต (320ก.) และเมทานอล (160ก.) ลงในส่วนที่เหลือ

● แนะนำกรดออกซาลิกไดไฮเดรต (52.0g, 0.42mol)

● ส่วนผสมถูกทำให้ร้อนถึง 45°C และคนเป็นเวลา 2 ชั่วโมง จากนั้นจึงทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้องและกรอง

● ล้างเค้กกรองด้วยตัวทำละลายผสมเอทิลอะซิเตต/เมทานอล (2:1, 100 กรัม) ตามด้วยเอทิลอะซิเตต (50 กรัม)

● เค้กกรองถูกทำให้แห้งภายใต้สุญญากาศเพื่อให้ได้ไอโซเมอร์เดี่ยว (2S,5R)-5-((เบนซิลออกซี)อะมิโน)พิเพอริดีน-2-คาร์บอกซิลิกแอซิดเอทิลเอสเตอร์ออกซาเลต (Avibactam INT 1) โดยมีผลผลิต 96.3 กรัม (65.4%) และความบริสุทธิ์ของ chiral HPLC 99.6%

สถานการณ์การใช้งาน

1. การผลิต API อุตสาหกรรมของโซเดียม Avibactam

องค์กรการผลิตตามสัญญา (CMO) กำลังขยายการผลิต GMP ของโซเดียม Avibactam เพื่อจัดหาตลาดโลกสำหรับการติดเชื้อดื้อยาปฏิชีวนะ Avibactam INT 1 เป็นสารขั้นกลางที่สำคัญและมีสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการในเส้นทางสังเคราะห์หลายขั้นตอนไปจนถึงโซเดียม Avibactam ทีมงานตรวจสอบเนื้อหาของ Avibactam INT 1 ในชุดขั้นกลางเป็นพารามิเตอร์การควบคุมในกระบวนการ (IPC) ในระหว่างกระบวนการผลิต ขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์และการตกผลึกขั้นสุดท้ายได้รับการปรับให้เหมาะสมเพื่อให้แน่ใจว่าระดับ Avibactam INT 1 ที่ตกค้างใน API สุดท้ายเป็นไปตามข้อกำหนด ICH ที่เข้มงวดและสิ่งเจือปนตามข้อกำหนด ข้อมูลลักษณะเฉพาะฉบับสมบูรณ์ รวมถึง NMR, chiral HPLC และ MS มีไว้เพื่อการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการและการยื่นยื่นตามกฎระเบียบ (IND, NDA, ANDA)

2.มาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปนสำหรับการควบคุมคุณภาพ (QC)

ห้องปฏิบัติการควบคุมคุณภาพทางเภสัชกรรมกำลังพัฒนาวิธี HPLC‑MS สำหรับการควบคุมคุณภาพของชุด Avibactam Sodium API Avibactam INT 1 จัดทำเป็น Avibactam Impurity 27 พร้อมข้อมูลลักษณะเฉพาะที่ครอบคลุม (NMR, HPLC, GC, MS) ที่สอดคล้องกับหลักเกณฑ์ด้านกฎระเบียบ มาตรฐานอ้างอิงใช้เพื่อเตรียมเส้นโค้งการสอบเทียบ กำหนดพารามิเตอร์ความเหมาะสมของระบบ และตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการวิเคราะห์เพื่อตรวจจับและวัดปริมาณสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้ในสารตัวยา Avibactam วิธีการที่ได้รับการตรวจสอบถูกนำมาใช้สำหรับการทดสอบการปล่อยเป็นชุด การศึกษาความเสถียร และการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน เพื่อให้มั่นใจว่าสอดคล้องกับแนวทาง ICH และข้อกำหนดด้านกฎระเบียบเพื่อการอนุมัติของตลาด

3. การพัฒนายาสามัญเพื่อยื่นข้อเสนอ ANDA

บริษัทยาสามัญแห่งหนึ่งกำลังพัฒนาแอปพลิเคชันยาใหม่แบบย่อ (ANDA) สำหรับผลิตภัณฑ์ผสมเซฟตาซิไดม-อาวิแบคตัม การส่งตามกฎระเบียบกำหนดให้ต้องมีการรวบรวมโปรไฟล์สิ่งเจือปนที่ครอบคลุม ซึ่งรวมถึงการระบุและการควบคุมสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ เช่น Avibactam INT 1 ทีมงานซื้อ Avibactam INT 1 เป็นมาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปนพร้อม COA เต็มรูปแบบ ข้อมูลความเสถียร และสเปกตรัมการระบุลักษณะเฉพาะ มาตรฐานอ้างอิงใช้เพื่อพัฒนาและตรวจสอบวิธีการบ่งชี้ความเสถียร เพื่อระบุและวัดปริมาณสิ่งเจือปนในตัวอย่างความคงตัว และเพื่อสร้างเกณฑ์การยอมรับสิ่งเจือปนสำหรับผลิตภัณฑ์ยาสามัญ เพื่อให้มั่นใจว่าผลิตภัณฑ์มีความปลอดภัย ประสิทธิผล และเทียบเท่ากับยาอ้างอิงชื่อแบรนด์ (RLD)

4.การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้าง-กิจกรรม (SAR) สำหรับสารยับยั้ง β-แลคตาเมสชนิดใหม่

ทีมวิจัยในการค้นคว้ายาต้านแบคทีเรียกำลังพัฒนาสารยับยั้ง diazabicyclooctane (DBO) β‑lactamase รุ่นต่อไป โดยมีฤทธิ์ต้านสายพันธุ์ carbapenemase ที่เกิดขึ้นใหม่ (เช่น KPC, NDM, OXA‑48) การใช้ Avibactam INT 1 เป็นโครงหลัก ทีมงานดำเนินการอนุพันธ์ที่ตำแหน่ง 5 (ผ่านเอมีนทุติยภูมิหลังจากการปลดการป้องกันเบนซิล) และดัดแปลงที่ตำแหน่ง 2 (ผ่านการไฮโดรไลซิสเอสเทอร์และการทำงานที่ตามมา) สารประกอบ DBO ที่เป็นผลลัพธ์ใหม่ได้รับการประเมินศักยภาพในการยับยั้ง β‑lactamase (IC₅₀) เทียบกับกลุ่มเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิก ซึ่งรวมถึงคลาส A, C และ D ซีรีน β‑lactamases การศึกษา SAR ระบุคุณลักษณะเชิงโครงสร้างที่สำคัญที่จำเป็นสำหรับกิจกรรมในวงกว้าง และช่วยเอาชนะกลไกการต่อต้าน ซึ่งเป็นแนวทางในการคัดเลือกผู้สมัครเพื่อการพัฒนาพรีคลินิก

5. การพัฒนากระบวนการและการสอดแนมเส้นทางสำหรับยาปฏิชีวนะ DBO

กลุ่มเคมีกระบวนการกำลังพัฒนาเส้นทางสังเคราะห์ที่ปรับขนาดได้สำหรับตัวยับยั้ง DBO β‑lactamase ใหม่ โดยมี Avibactam INT 1 เป็นตัวกลางที่สำคัญ ทีมงานจะคัดกรองสารรีดิวซ์ต่างๆ (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN ฯลฯ) และสภาวะของปฏิกิริยา เพื่อให้ได้ค่าการเลือกสเตอริโอที่เหมาะสมและให้ผลผลิตสำหรับขั้นตอนการลดอิมีน มีการศึกษาจลน์ศาสตร์เพื่อทำความเข้าใจกลไกของปฏิกิริยา และระบุอุณหภูมิที่เหมาะสมและอัตราการเติมรีเอเจนต์ กระบวนการที่ได้รับการปรับปรุงขั้นสุดท้ายจะผลิต Avibactam INT 1 ให้ผลตอบแทนสูงอย่างต่อเนื่อง (>65%) และความบริสุทธิ์ของไครัล (>99% de) และกระบวนการนี้ได้รับการปรับขนาดให้ประสบความสำเร็จในการผลิตในโรงงานนำร่องและในเชิงพาณิชย์ ซึ่งช่วยให้สามารถผลิตตัวยับยั้ง DBO ตัวใหม่ได้อย่างคุ้มค่าสำหรับการทดลองทางคลินิก

6. การศึกษาการย่อยสลายและความเสถียรแบบบังคับ

กลุ่มวิจัยเชิงวิเคราะห์ทางเภสัชกรรมกำลังดำเนินการศึกษาการบังคับให้ย่อยสลายสารยาโซเดียม Avibactam เพื่อระบุผลิตภัณฑ์ที่อาจเกิดการย่อยสลาย และชี้แจงวิถีการย่อยสลายของยา Avibactam INT 1 ใช้เป็นผลิตภัณฑ์ที่อาจเกิดการย่อยสลายหรือเครื่องหมายผลพลอยได้เพื่อตรวจจับและระบุผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายแบบไฮโดรไลซิสหรือแบบออกซิเดชันในการศึกษาความเสถียรของความเครียด มีการใช้ HPLC แบบเตรียมการเพื่อแยกผลิตภัณฑ์ที่สลายตัว ซึ่งจากนั้นจะระบุคุณลักษณะด้วยสเปกโทรสโกปี LC‑MS/MS และ NMR ผลิตภัณฑ์ที่มีการย่อยสลายที่ระบุนั้นจะใช้เพื่อปรับปรุงขีดจำกัดข้อมูลจำเพาะ ติดตามแนวโน้มตัวอย่างความคงตัว และพัฒนาชุดตรวจวิเคราะห์ที่บ่งชี้ความคงตัว สนับสนุนการยื่นตามกฎระเบียบ และการกำหนดอายุการเก็บรักษาของยา

7. การพัฒนาวิธีไครัลเพื่อการปฏิบัติตามเภสัชตำรับ

ห้องปฏิบัติการวิเคราะห์ทางเภสัชกรรมกำลังพัฒนาวิธี Chiral HPLC สำหรับการตรวจวัด (2S,5R)‑Avibactam INT 1 และสิ่งเจือปนไดแอสเทอรีโอเมอร์ (2S,5S) พร้อมกันในชุดขั้นกลางของโซเดียม Avibactam Avibactam INT 1 (ไอโซเมอร์เป้าหมาย) และมาตรฐานอ้างอิงสารเจือปน (2S,5S) (ถ้ามี) ถูกนำมาใช้เพื่อปรับสภาวะการแยกไครัลให้เหมาะสม (ประเภทคอลัมน์ องค์ประกอบเฟสเคลื่อนที่ อัตราการไหล อุณหภูมิคอลัมน์) วิธีไครัลที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องจะใช้ในการตรวจสอบความบริสุทธิ์ไดสเตอริโอเมอร์ของ Avibactam INT 1 ในการผลิตขั้นกลาง และเพื่อให้แน่ใจว่าปริมาณไอโซเมอร์ (2S,5S) ตรงตามข้อกำหนดเฉพาะสำหรับการผลิต API ขั้นปลายน้ำ วิธีการนี้ได้รับการจัดทำเป็นเอกสารและส่งมาโดยเป็นส่วนหนึ่งของชุดควบคุมคุณภาพตามกฎระเบียบสำหรับสารยา Avibactam

8. การศึกษาการทำงานร่วมกันของยาต้านวัณโรค

สถาบันวิจัยที่กำลังตรวจสอบสูตรการรักษาใหม่สำหรับวัณโรคดื้อยา กำลังประเมินการทำงานร่วมกันระหว่าง Avibactam (ที่ได้มาจาก Avibactam INT 1) และ meropenem กับเชื้อ Mycobacterium tuberculosis ทางคลินิก การศึกษานี้ใช้ Avibactam INT 1 เป็นสารเคมีในการวิจัยเพื่อเตรียม Avibactam สำหรับการทดสอบความไวต่อยาในหลอดทดลอง การทดสอบตารางหมากรุกดำเนินการเพื่อหาดัชนีความเข้มข้นในการยับยั้งเศษส่วน (FICI) ของสารผสม และการทดสอบการฆ่าเวลาจะดำเนินการเพื่อประเมินฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียเมื่อเวลาผ่านไป ผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันระหว่าง Avibactam และ meropenem กับกลุ่มย่อยของเชื้อดื้อยา ซึ่งสนับสนุนการพัฒนายาผสมในพรีคลินิกเพิ่มเติมสำหรับการรักษาวัณโรคดื้อยา

การประกันคุณภาพที่ Cosperpharm

แต่ละชุดต้องผ่าน:

● แก๊สโครมาโตกราฟี (GC) – ความบริสุทธิ์ ≥97.0%

● การไทเทรตแบบไม่มีน้ำ – ความบริสุทธิ์ ≥97.0%

● ดัชนีการหักเหของแสง – การวิเคราะห์เชิงยืนยัน

● ¹H NMR – การตรวจสอบโครงสร้าง

● ลักษณะที่ปรากฏ – ของเหลวใสไม่มีสีถึงเหลืองอ่อนถึงส้มอ่อน

COA, MSDS ที่ครอบคลุม (พร้อมข้อมูล GHS ฉบับสมบูรณ์) และใบรับรองแหล่งกำเนิดสินค้าจะมาพร้อมกับการจัดส่งทุกครั้ง

ติดต่อเรา

เราหวังว่าจะสนับสนุนความต้องการด้านการวิจัยและพัฒนาของคุณ หากคุณมีคำถามใดๆ เกี่ยวกับ Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) หรือต้องการขอใบเสนอราคา โปรดอย่าลังเลที่จะติดต่อเรา ทีมขายและสนับสนุนด้านเทคนิคของเราพร้อมที่จะช่วยเหลือคุณ