1-(1-เอทอกซีเอทิล)-4-(4,4,5,5-เตตระเมทิล-1,3,2-ไดออกซาโบโรแลน-2-อิล)-1H-ไพราโซล

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole เป็นสารตัวกลางทางเภสัชกรรมที่สำคัญและไม่บริสุทธิ์ในกระบวนการในการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมของบาริซิทินิบ (Olumiant®) ซึ่งเป็นสารยับยั้งการคัดเลือก Janus kinase (JAK1/JAK2) ที่ได้รับการรับรองสำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคผิวหนังภูมิแพ้ และ ผมร่วงเป็นหย่อม [1†L14-L16][4†L11-L12] ในฐานะที่เป็นโบรอนเอสเทอร์ 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาครอสคัปปลิ้งของ Suzuki–Miyaura ที่ถูกเร่งปฏิกิริยาด้วยแพลเลเดียมกับอะริลและเฮเทอโรอะริลเฮไลด์ ทำให้สามารถติดตั้งองค์ประกอบทดแทนอะโรมาติกที่หลากหลายลงบนโครงของไพราโซลในระหว่างนั้นได้ แอสเซมบลี baricitinib API หมู่ป้องกัน EE ที่ไม่ละลายน้ำบนไพราโซลไนโตรเจนของ 1-(1-เอทอกซีเอทิล)-4-(4,4,5,5-เตตระเมทิล-1,3,2-ไดออกซาโบโรลาน-2-อิล)-1H-ไพราโซลยอมให้การป้องกันในมุมฉากภายใต้สภาวะที่เป็นกรดอ่อนๆ ช่วยอำนวยความสะดวกในการดำเนินการตามลำดับของวงแหวนไพราโซล โดยไม่กระทบต่อความสมบูรณ์ของมอยอิตีเอสเทอร์โบโรนิกที่ละเอียดอ่อน นอกจากนี้ 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ยังถูกกำหนดอย่างเป็นทางการว่าเป็นสิ่งเจือปน baricitinib 24 (Baricitinib Impurity 24) ทำให้เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ขาดไม่ได้สำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธี (AMV) การใช้งานการควบคุมคุณภาพ (QC) สำหรับการใช้งานยาใหม่แบบย่อ (ANDA) และกระบวนการผลิตเชิงพาณิชย์ของบาริซิตินิบ

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

เส้นทางสังเคราะห์

การเตรียมผ่านการแลกเปลี่ยนโลหะ-ฮาโลเจนและบอรีเลชั่น

การสังเคราะห์ 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ดำเนินการผ่านการแลกเปลี่ยนโลหะ-ฮาโลเจนโดยตรงของ 4-โบรโม-1-(1-เอทอกซีเอทิล)-1H-pyrazole ตามด้วยการดักด้วยโบรอนอิเล็กโทรฟิล

ขั้นตอน (จากโปรโตคอล ChemicalBook):

1.ในบรรยากาศเฉื่อย (ไนโตรเจนหรืออาร์กอน) ชาร์จถังปฏิกิริยาก่อนแห้งด้วยสารเชิงซ้อนลิเธียมคลอไรด์ไอโซโพรพิลแมกนีเซียมคลอไรด์ (i‑PrMgCl·LiCl, 1.0M ใน THF, 6.32 มล., 8.22 มิลลิโมล) ที่อุณหภูมิห้อง

2.ค่อยๆ เติม 4‑โบรโม‑1-(1-เอทอกซีเอทิล)-1H‑ไพราโซล (1.00 กรัม, 4.56 มิลลิโมล) ทีละหยดลงในสารละลายที่คนไว้

3..คนส่วนผสมของปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 16 ชั่วโมงเพื่อให้แน่ใจว่ามีการแลกเปลี่ยนฮาโลเจนของโลหะโดยสมบูรณ์

4.ทำให้ส่วนผสมของปฏิกิริยาเย็นลงที่ -20°C

5. เติม 2‑เมทอกซี‑4,4,5,5‑เตตระเมทิล‑1,3,2‑ไดออกซาโบโรเลน (1.73ก., 10.95มิลลิโมล) ผ่านกระบอกฉีดยา

6.ค่อยๆ อุ่นส่วนผสมที่ทำปฏิกิริยาจนถึงอุณหภูมิห้องแล้วคนต่ออีก 2 ชั่วโมง

7. ดับปฏิกิริยาโดยเติมสารละลายแอมโมเนียมคลอไรด์อิ่มตัว (15 มล.) เกิดการตกตะกอนสีขาว

8.เจือจางส่วนผสมด้วยน้ำเพิ่มเติม (20 มล.) และสกัดด้วยเฮกเซน (2×140 มล.)

9. รวมขั้นตอนอินทรีย์และล้างตามลำดับด้วยสารละลายโซเดียมไบคาร์บอเนตอิ่มตัวและน้ำเกลือ

10. ทำให้ชั้นอินทรีย์แห้งบนแอนไฮดรัส โซเดียม ซัลเฟต กรอง และทำให้สิ่งกรองเข้มข้นภายใต้ความดันที่ลดลง

คำถามที่พบบ่อย

คำถามที่ 1: 1-(1-เอทอกซีเอทิล)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-ไพราโซล เหมือนกับบาริซิตินิบหรือไม่

ตอบ: หมายเลข 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole เป็นสารตัวกลางโบโรนิกเอสเตอร์ที่ใช้ในการสังเคราะห์บาริซิทินิบ (Olumiant®) ไม่ใช่ API ขั้นสุดท้าย บาริซิทินิบเป็นสารตัวยาที่สมบูรณ์ที่เกิดขึ้นหลังจากข้อต่อข้ามของ Suzuki การยกเลิกการป้องกันกลุ่ม EE และขั้นตอนการทำงานเพิ่มเติม

คำถามที่ 2: สารประกอบนี้มีไว้สำหรับการบริโภคของมนุษย์หรือไม่?

ตอบ: หมายเลข 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole จัดทำขึ้นเป็นมาตรฐานอ้างอิงระดับกลางทางเคมีและเชิงวิเคราะห์สำหรับการวิจัยและการผลิตยาเท่านั้น ไม่ได้มีไว้สำหรับการบริโภคของมนุษย์ การให้การรักษา หรือการใช้งานในร่างกาย

สถานการณ์การใช้งาน

1.Baricitinib API ระดับกลาง

เนื่องจากเป็นส่วนประกอบสำคัญของโบรอนเอสเทอร์ สารประกอบนี้มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาครอสคัปปลิ้งของ Suzuki–Miyaura ที่ติดตั้งโซ่ข้างไพราโซลลงบนแกนบาริซิทินิบ ผู้ผลิตทั่วไปและ CMO ต้องการวัสดุที่มีความบริสุทธิ์สูงสม่ำเสมอเพื่อให้มั่นใจถึงความเทียบเท่า API และการปฏิบัติตามกฎระเบียบ

2.มาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปน Baricitinib 24

สารประกอบนี้ได้รับการกำหนดให้เป็น Baricitinib Impurity 24 ห้องปฏิบัติการวิเคราะห์, CRO และผู้ผลิตทั่วไปใช้เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการรับรองสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์, การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ (AMV), การทดสอบการควบคุมคุณภาพ (QC), การศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ, การยื่น ANDA และการผลิตบาริซิทินิบในเชิงพาณิชย์

3.นั่งร้านไพนาโคลเอสเตอร์กรดไพราโซล-4-โบโรนิก

เอสเทอร์โบโรนิกที่ตำแหน่ง 4 ช่วยให้ Suzuki–Miyaura ครอสคัปปลิ้งกับอะริลและเฮเทอโรเอริลเฮไลด์เพื่อสร้างอนุพันธ์ของไพราโซลที่มี 4 แทนที่ที่หลากหลาย โครงสร้างนี้ใช้เพื่อสร้างไลบรารีสารประกอบที่มีเป้าหมายไปที่ไคเนสของ JAK และเอนไซม์ที่จับกับไพราโซลอื่นๆ

4.ระเบียบวิธีครอสคัปปลิ้งของ Suzuki–Miyaura

สารประกอบนี้ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นต้นแบบสำหรับการพัฒนาและปรับสภาวะครอสคัปปลิ้งของ Suzuki–Miyaura ให้เหมาะสม — รวมถึงการคัดกรองตัวเร่งปฏิกิริยา (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), การเพิ่มประสิทธิภาพพื้นฐาน (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) และการเลือกตัวทำละลาย (ไดออกเซน/น้ำ, THF/น้ำ, DMF)

5.EE ปกป้องเคมีกลุ่ม

กลุ่ม 1-(1-เอทอกซีเอทิล) นำเสนอกรณีศึกษาสำหรับกลยุทธ์กลุ่มการป้องกันมุมตั้งฉากในเคมีเฮเทอโรไซคลิก นักวิจัยใช้สารประกอบนี้เพื่อสาธิตการลดการป้องกัน EE แบบเลือกสรรภายใต้สภาวะที่เป็นกรดอ่อนๆ เมื่อมีฟังก์ชัน Bpin ที่เสถียรเป็นเบส

6.การสนับสนุนการยื่นตามกฎระเบียบของ ANDA / NDA

สำหรับผู้ผลิตทั่วไปที่ยื่น ANDA สำหรับบาริซิตินิบ มาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปนนี้เป็นองค์ประกอบสำคัญของแพ็คเกจการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการวิเคราะห์ ซึ่งใช้ในการทดสอบความเหมาะสมของระบบ การศึกษาความจำเพาะ และการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน โดยเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการตามมาตรฐาน ICH Q2(R1)

7.การพัฒนาและการตรวจสอบวิธีการวิเคราะห์

ใช้สำหรับการพัฒนา ตรวจสอบ และถ่ายโอนวิธี HPLC และ UPLC สำหรับสารยาบาริซิตินิบและผลิตภัณฑ์ยา รองรับการประเมินหัวกะทิ การกำหนด LOD/LOQ การศึกษาความแม่นยำและความแม่นยำ และการทดสอบความทนทาน

8. การศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ

ใช้เป็นเครื่องหมายบ่งชี้สิ่งเจือปนในการศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ (สภาวะออกซิเดชัน ความร้อน โฟโตไลติก ไฮโดรไลติก และสภาวะความเครียดพื้นฐาน/กรด) เพื่อติดตามการก่อตัวของสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ และเพื่อยืนยันความสามารถในการบ่งชี้ความเสถียรของวิธีการวิเคราะห์สำหรับสูตรบาริซิตินิบ

9.การพัฒนากระบวนการและการขยายขนาด

นักเคมีในกระบวนการทางเภสัชกรรมใช้สารตัวกลางนี้ในการปรับปฏิกิริยาให้เหมาะสม การทำแผนที่สิ่งเจือปน และการพัฒนาเส้นทางการผลิตเชิงพาณิชย์ที่ปรับขนาดได้สำหรับบาริซิทินิบ Cosperpharm ให้ข้อมูลลักษณะเฉพาะและการสนับสนุนกระบวนการสำหรับการขยายขนาดอย่างราบรื่นจากห้องปฏิบัติการไปยังโรงงานนำร่อง

ติดต่อเรา

ไม่ว่าการใช้งานของคุณจะเป็นอย่างไร ไม่ว่าจะเป็นการผลิตขั้นกลางของบาริซิทินิบ คุณสมบัติมาตรฐานอ้างอิงสารเจือปน หรือการสังเคราะห์แบบกำหนดเอง Cosperpharm พร้อมที่จะสนับสนุนคุณด้วยวัสดุที่มีคุณภาพและบริการที่ตอบสนองอย่างรวดเร็ว