ดาซาตินิบ

ดาซาตินิบ เป็นตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นที่สองที่สำคัญและเป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการรับรองซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรังและมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติกชนิดบวกโครโมโซมของฟิลาเดลเฟีย เนื่องจากเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมที่วางตลาดในชื่อ Sprycel® จึงทำให้ Dasatinib ได้รับการระบุไว้สำหรับผู้ป่วยที่มีโรคที่ดื้อต่อยาอิมาตินิบหรือแพ้ไม่ได้ เช่นเดียวกับ CML เชิงบวกที่มีโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัย ในบริบทการควบคุมคุณภาพทางเภสัชกรรม Dasatinib ทำหน้าที่เป็นมาตรฐานอ้างอิงหลักสำหรับการรวบรวมโปรไฟล์สิ่งเจือปน การพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ และการยื่นตามกฎระเบียบ นอกจากนี้ ดาซาทินิบยังได้รับการยอมรับผ่านมาตรฐานสารเจือปนทั้งทางเภสัชกรรมและที่ไม่ใช่ทางเภสัชกรรม ซึ่งทำให้เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับการยื่น ANDA และการทดสอบการควบคุมคุณภาพสำหรับผู้ผลิตดาซาทินิบทั่วไป สารตัวยา Dasatinib มีความคงตัวที่ดีเยี่ยมเมื่อเก็บไว้ภายใต้สภาวะที่แนะนำ โดยสารละลายใน DMSO มีความคงตัวที่อุณหภูมิ –20°C นานถึง 2 เดือน นอกจากนี้ Dasatinib ยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งหลายเป้าหมายของไคเนสของตระกูล BCR-ABL และ SRC ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความคล่องตัวในการรักษาที่ยอดเยี่ยมของโครงสร้างโมเลกุลที่โดดเด่นนี้

 

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

---

พารามิเตอร์	ข้อมูลจำเพาะ
ชื่อสินค้า	ดาซาตินิบ
หมายเลข CAS	302962-49-8
สูตรโมเลกุล	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
น้ำหนักโมเลกุล	488.01 ก./โมล
รูปร่าง	สีขาวเป็นผงสีขาวนวล
จุดหลอมเหลว	275–286°ซ
ความหนาแน่น	1.408±0.06 ก./ซม. (คาดการณ์)
พีเค	10.94±0.70 (คาดการณ์)
สภาพการเก็บรักษา	ปิดผนึกในที่แห้ง เก็บในช่องแช่แข็งที่อุณหภูมิ –20°C

 

ผลกระทบและฟังก์ชั่น

---

ดาซาตินิบ เป็นตัวยับยั้งโปรตีนไคเนสที่ยับยั้งไคเนส BCR-ABL, ไคเนสของตระกูล SRC และไคเนสเฉพาะที่ก่อให้เกิดมะเร็งอื่นๆ อีกมากมาย รวมถึง c-KIT, ไคเนสของตัวรับเอฟริน (EPH) และ PDGFβ ตัวรับ มีการระบุไว้เป็นหลักสำหรับการรักษาทางคลินิกของผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ (CML) ที่ให้โครโมโซมบวกโครโมโซม (Ph+) ของฟิลาเดลเฟียในระยะเรื้อรัง ระยะเร่งรัด หรือระยะการเปลี่ยนแปลงแบบเฉียบพลัน (การเปลี่ยนแปลงของโพรไมโลไซต์แบบเฉียบพลันและการเปลี่ยนแปลงของลิมโฟบลาสติกแบบเฉียบพลัน) ซึ่งสามารถต้านทานหรือไม่ทนต่อยาอิมาตินิบ เมไซเลต

 

เส้นทางสังเคราะห์

---

วิธีการเตรียมดาซาทินิบประกอบด้วยขั้นตอนต่อไปนี้：

(1)การเตรียม N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-2-[[(6-คลอโร-2-เมทิล-4-ไพริมิดินิล)อะมิโน]-5-ไทอาโซลาไมด์: ที่อุณหภูมิห้อง 2-อะมิโน-N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-5-ไทอาโซลาไมด์ 1.50 กก. และ 4,6-ไดคลอโร-2-เมทิลไพริมิดีน 1.11 กก. ถูกเติมลงใน เครื่องปฏิกรณ์ 50 ลิตร เตตระไฮโดรฟูแรน 13.35 กิโลกรัมถูกเติม และของผสมปฏิกิริยาถูกกวนภายใต้การป้องกันไนโตรเจนในขณะที่ทำให้เย็นลงที่ -5°C–10°C โดยที่อุณหภูมิคงอยู่ภายในช่วงนี้ เติมโซเดียม เติร์ต-บิวทานอล (ปริมาณทั้งหมด: 2.13 กก.) เป็นกลุ่มในช่วงเวลา 20–30 นาที โดยเติมแต่ละครั้งไม่เกิน 10% ของปริมาตรทั้งหมด (สูงสุด 200 กรัม) ต่อจากนั้น ของผสมปฏิกิริยาถูกปล่อยให้ทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 1–2 ชั่วโมงที่-5°C–10°C, ตามด้วยการให้ความร้อนไปที่ 10°C–30°C ขณะกวนผสมจนกระทั่งการวิเคราะห์ HPLC แสดงอัตราส่วนของ 2-อะมิโน-N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-5-ไทอาโซลาไมด์ต่อ N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-2-[[(6-คลอโร-2-เมทิล-4-ไพริมิดินิล)อะมิโน]-5-ไทอาโซลาไมด์ต่ำกว่า 1.5% ของผสมถูกทำให้เย็นลงที่-10°C–10°C และกรดไฮโดรคลอริก 4 โมล/ลิตรถูกเติมแบบหยดเพื่อปรับ pH ไปที่ 6–7 หลังจากเสร็จสิ้น การกวนต่อถูกดำเนินการเป็นเวลา 1–2 ชั่วโมงที่-10°C–10°C ตามด้วยการกรอง เค้กกรองถูกล้างด้วยน้ำและเมทานอลในปริมาณที่เหมาะสม จากนั้นทำให้แห้งภายใต้สุญญากาศที่ 50–60°C ได้รับสารประกอบ N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-2-[[(6-คลอโร-2-เมทิล-4-ไพริมิดินิล)อะมิโน]-5-ไทอะโซลิฟอร์มาไมด์ได้รับมาในอัตราผลตอบแทน 1.636 กิโลกรัม (74.06%)

 

(2)การเตรียมน้ำมันดิบดาบราฟิทินิบ: ที่อุณหภูมิห้อง ให้เติม N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-2-[[(6-คลอโร-2-เมทิล-4-ไพริมิดินิล)อะมิโน]-5-ไทอาโซลาไมด์ 1.60 กก. ที่ได้รับจากขั้นตอนที่ (1) พร้อมด้วย N-ไฮดรอกซีเอทิลไพเพอราซีน 1.056 กก. และไตรเอทิลเอมีน 0.432 กก. ลงในเครื่องปฏิกรณ์ขนาด 50 ลิตร เติม N-methylpyrrolidone 5.60 กิโลกรัม และคนภายใต้การป้องกันไนโตรเจน ขณะที่ให้ความร้อนส่วนผสมของปฏิกิริยาเป็น 70–75°C กวนต่อจนกระทั่งการวิเคราะห์ HPLC แสดงความเข้มข้นของ N-(2-คลอโร-6-เมทิลฟีนิล)-2-[[(6-คลอโร-2-เมทิล-4-ไพริมิดินิล)อะมิโน]-5-ไทอาโซลาไมด์/ดาบราฟิทินิบลดลงต่ำกว่า 0.5% จากนั้นทำให้ส่วนผสมเย็นลงที่อุณหภูมิ 15–30°C เติมไดคลอโรมีเทน 22.4 กิโลกรัม และคนเป็นเวลา 0.5–1.0 ชั่วโมง กรองสิ่งตกค้าง ล้างเค้กกรองที่ได้ด้วยไดคลอโรมีเทนในปริมาณที่เหมาะสม เช็ดให้แห้งภายใต้สุญญากาศที่อุณหภูมิ 50–60°C เป็นเวลา 4–6 ชั่วโมง นำเค้กกรองแห้งกลับเข้าเครื่องปฏิกรณ์ เติม N-methylpyrrolidone 5.60 กก. ตั้งความร้อนที่ 35–45°C และคนให้เข้ากันจนเกิดการละลาย กรองอีกครั้ง เติมสารกรองลงในเครื่องปฏิกรณ์ ใส่ไดคลอโรมีเทน 19.2 กิโลกรัมลงไปกวน จากนั้นทำให้อุณหภูมิเย็นลงที่ 15–30°C และคนเป็นเวลา 0.5–1.0 ชั่วโมง กรองส่วนผสม ล้างเค้กกรองด้วยไดคลอโรมีเทนที่เหมาะสม และทำให้แห้งภายใต้สุญญากาศที่อุณหภูมิ 50–60°C เพื่อให้ได้น้ำมันดิบ dabrafitinib 1.9 กิโลกรัม โดยมีผลผลิต 96%

 

 

(3)ดาซาทินิบบริสุทธิ์: เติมดาซาทินิบดิบ 1.90 กิโลกรัมที่ได้รับจากขั้นตอนที่ (2) และเมธานอลไร้น้ำ 45.0 กิโลกรัมไปยังเครื่องปฏิกรณ์ กวน ล้างด้วยไนโตรเจน และค่อยๆ เพิ่มอุณหภูมิเพื่อให้ไหลย้อนในขณะที่กวนต่อเป็นเวลา 1–2 ชั่วโมง ทำให้ส่วนผสมเย็นลงที่อุณหภูมิ 59–63°C เติมผลึกเมล็ดพืช และคนที่อุณหภูมิ 59–63°C เป็นเวลา 0.5–1 ชั่วโมง จากนั้นทำให้สารละลายเย็นลงอย่างสม่ำเสมอในอัตรา 2–5°C ต่อ 10 นาทีจนกระทั่งอุณหภูมิถึง 5–10°C ตามด้วยการกวนด้วยอุณหภูมิคงที่เป็นเวลา 0.5–1 ชั่วโมง กรองผลิตภัณฑ์ เค้กกรองที่ได้จะถูกล้างด้วยเมทานอลในปริมาณที่เหมาะสม เค้กกรองจะถูกทำให้แห้งภายใต้การให้ความร้อนแบบไล่ระดับ: ขั้นแรกที่อุณหภูมิ 38–42°C จนกระทั่งมีน้ำหนักคงที่ จากนั้นภายใต้สุญญากาศที่ 48–52°C จนกระทั่งน้ำหนักคงที่ และสุดท้ายภายใต้สุญญากาศที่ 76–80°C จนกระทั่งน้ำหนักคงที่ ทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ดาซาทินิบสุดท้ายคือ 1.252 กิโลกรัม โดยมีผลผลิต 65.9% การวิเคราะห์ HPLC แสดงปริมาณสิ่งเจือปนต่ำกว่า 0.1%

แอปพลิเคชัน

---

ดาซาตินิบ ได้รับการระบุสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรังที่สามารถต้านทานหรือไม่ทนต่อแผนการรักษา รวมถึงอิมาตินิบเมไซเลต

ติดต่อเรา

---

ติดต่อ Cosperpharm เพื่อขอ Dasatinib ที่ผสมผสานความบริสุทธิ์ที่ยอดเยี่ยมเข้ากับเอกสารประกอบ และจัดหาความน่าเชื่อถือตามความต้องการของโปรแกรม ไม่ว่าคุณจะพัฒนาโครงการริเริ่ม dasatinib ทั่วไป พัฒนาวิธีการบ่งชี้ความเสถียร หรือขยายขนาดการผลิตเชิงพาณิชย์ ทีมงานของเราก็พร้อมที่จะร่วมมือกับคุณ