((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)อะซาเนไดอิล)บิส(เฮกเซน-6,1-ไดอิล)บิส(2-เฮกซิลเดคาโนเอต)

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC‑0315) เป็นไขมันอะมิโนสังเคราะห์ที่แตกตัวเป็นไอออนได้ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการก่อตัวของอนุภาคนาโนของไขมัน (LNP) สำหรับการนำส่งวัคซีน mRNA ในฐานะที่เป็นส่วนประกอบของวัคซีน mRNA ของ Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS‑CoV‑2, ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) ช่วยให้มั่นใจได้ถึงการประกอบวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ ปกป้อง mRNA จากการย่อยสลายก่อนวัยอันควร และส่งเสริมการปล่อยกรดนิวคลีอิกเข้าสู่ไซโตพลาสซึมเพื่อนำไปแปรรูปต่อไปหลังจากนั้น เอนโดโทซิส ตามโครงสร้างแล้ว ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) มีหางอัลคิลอิ่มตัวที่มีกิ่งก้านสี่กิ่งเชื่อมโยงกันผ่านพันธะเอสเตอร์ที่ย่อยสลายได้ทางชีวภาพกับกลุ่มส่วนหัวของเอมีนที่แตกตัวเป็นไอออนได้ส่วนกลาง ซึ่งประกอบไปด้วยรูปทรงโมเลกุลรูปทรงกรวยที่ช่วยให้เยื่อเอนโดโซมไม่คงตัว ในสูตร LNP ((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) รวมกับ DSPC, คอเลสเตอรอล และ PEG‑lipid (ALC‑0159) ที่อัตราส่วนโมลาร์ 46.3:9.4:42.7:1.6 เพื่อผลิตวัคซีนเชิงพาณิชย์

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

ข้อดีของผลิตภัณฑ์

1. ส่วนประกอบ LNP ที่ได้รับการพิสูจน์ทางการแพทย์แล้ว

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) เป็นหนึ่งในสามของลิพิดประจุบวกที่แตกตัวเป็นไอออนได้เพียงสามตัวที่อยู่ในผลิตภัณฑ์รักษาโรค RNA ที่ได้รับการอนุมัติทางคลินิก โดยทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบของไขมันที่แตกตัวเป็นไอออนได้ของวัคซีน Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS‑CoV‑2 mRNA ความปลอดภัยและประสิทธิภาพที่ได้รับการพิสูจน์แล้วในปริมาณหลายพันล้านโดสจะตรวจสอบประสิทธิภาพของการนำส่ง mRNA

2. สวิตช์การชาร์จที่ตอบสนองต่อ pH สำหรับการหลบหนีจากเอนโดโซม

กลุ่มหัวของเอมีนระดับอุดมศึกษาใน ((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)อะเซไดอิล)บิส(เฮกเซน-6,1-ไดอิล)บิส(2-เฮกซิลเดคาโนเอต) มีความเป็นกลางที่ pH ทางสรีรวิทยา ซึ่งช่วยลดความเป็นพิษที่ไม่จำเพาะเจาะจง แต่จะมีประจุบวกในเอนโดโซมที่เป็นกรด (pH ~5.0–6.5) โปรตอนที่ขึ้นกับ pH นี้กระตุ้นให้เกิดความไม่เสถียรของเยื่อเอนโดโซม ซึ่งช่วยให้สามารถปล่อยกรดนิวคลีอิกที่ห่อหุ้มในเซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

3. เรขาคณิตรูปทรงกรวยสำหรับการสร้างเฟสที่ไม่ใช่สองชั้น

หางอัลคิลอิ่มตัวที่มีกิ่งก้านทั้งสี่เชื่อมโยงกันผ่านพันธะเอสเตอร์กับกลุ่มส่วนหัวของเอมีนส่วนกลางที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ใน ((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)อะเซไดอิล)บิส(เฮกเซน-6,1-diyl)บิส(2-เฮกซิลเดคาโนเอต) ทำให้เกิดรูปทรงโมเลกุลทรงกรวย รูปร่างนี้ส่งเสริมการก่อตัวของเฟสหกเหลี่ยมผกผัน (H₂) ภายในเยื่อหุ้มเอนโดโซม ซึ่งเป็นคุณสมบัติทางโครงสร้างที่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการหลบหนีของเอนโดโซมและศักยภาพการเปลี่ยนถ่ายที่ได้รับการปรับปรุง

4. แพลตฟอร์มการจัดส่งกรดนิวคลีอิกอเนกประสงค์

นอกเหนือจากวัคซีน SARS‑CoV‑2 แล้ว ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) ยังประสบความสำเร็จในการใช้งานในการศึกษาพรีคลินิกสำหรับวัคซีน mRNA ไข้หวัดใหญ่ วัคซีนมะเร็งเฉพาะบุคคล และการประยุกต์ใช้ยีนบำบัด ประสิทธิภาพที่ได้รับการตรวจสอบแล้วกับปริมาณกรดนิวคลีอิกที่หลากหลาย (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) ทำให้เป็นลิพิดที่แตกตัวเป็นไอออนได้ที่ต้องการสำหรับการบำบัดด้วย LNP รุ่นต่อไป

5. เอกสารคุณภาพที่ครอบคลุมสำหรับการยื่นตามกฎระเบียบ

Cosperpharm จัดหา ((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) พร้อมคุณลักษณะเชิงวิเคราะห์เต็มรูปแบบ รวมถึงความบริสุทธิ์ของ HPLC, ¹H NMR, MS, ปริมาณน้ำ และการวิเคราะห์ตัวทำละลายตกค้าง แพคเกจเอกสารที่พร้อมใช้ DMF สรุปความเสถียร และข้อตกลงด้านคุณภาพที่กำหนดเองพร้อมรองรับการยื่น IND, NDA หรือ ANDA ของคุณ

เส้นทางสังเคราะห์

การสังเคราะห์สองขั้นตอนที่ง่ายขึ้น

การสังเคราะห์ ((4-ไฮดรอกซีบิวทิล)อะซาเนไดอิล)บิส(เฮกเซน-6,1-diyl)บิส(2-เฮกซิลเดคาโนเอต) (ALC-0315) ได้รับการอธิบายไว้ในเอกสารวิจัย และเมื่อเร็วๆ นี้ได้มีการเสนอเส้นทางสองขั้นตอนแบบง่ายสำหรับการผลิตเชิงเศรษฐกิจ

ขั้นตอนที่ 1 — อัลคิเลชัน (การควบแน่น):

กรด 2-เฮกซิลเดคาโนอิกทำปฏิกิริยากับ 1,6-ไดโบรโมเฮกเซนที่มากเกินไปถึงสี่เท่าใน DMF เมื่อมีโปแตช (K₂CO₃) ของผสมของปฏิกิริยาถูกกวนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลาสามวัน ผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาการควบแน่นถูกแยกได้โดยโครมาโทกราฟีบนซิลิกาเจลที่ให้ผลผลิต 85% อัตราการฟื้นตัวของ Dibromohexane คือ 52%

ขั้นตอนที่ 2 — การลดปริมาณอะมิเนชัน:

จากนั้นสารตัวกลางโบรโมอัลคิลเอสเทอร์จะถูกทำปฏิกิริยากับ 4‑อะมิโนบิวทานอลโดยมีสารรีดิวซ์อยู่ (เช่น โซเดียม ไตรอะซิทอกซีโบโรไฮไดรด์) เพื่อสร้างโครงสร้างเอมีนระดับตติยภูมิขั้นสุดท้าย ผลิตภัณฑ์เป้าหมายถูกทำให้บริสุทธิ์โดยโครมาโตกราฟีบนคอลัมน์ซิลิกาเจลโดยใช้การไล่ระดับเมทานอลในเมทิลีนคลอไรด์เพื่อให้ได้ ALC-0315

การประกันคุณภาพที่ Cosperpharm

แต่ละชุดต้องผ่าน:

● แก๊สโครมาโตกราฟี (GC) – ความบริสุทธิ์ ≥97.0%

● การไทเทรตแบบไม่มีน้ำ – ความบริสุทธิ์ ≥97.0%

● ดัชนีการหักเหของแสง – การวิเคราะห์เชิงยืนยัน

● ¹H NMR – การตรวจสอบโครงสร้าง

● ลักษณะที่ปรากฏ – ของเหลวใสไม่มีสีถึงเหลืองอ่อนถึงส้มอ่อน

COA, MSDS ที่ครอบคลุม (พร้อมข้อมูล GHS ฉบับสมบูรณ์) และใบรับรองแหล่งกำเนิดสินค้าจะมาพร้อมกับการจัดส่งทุกครั้ง

ติดต่อเรา

พร้อมที่จะจัดหา ALC‑0315 สำหรับการพัฒนาวัคซีน mRNA หรือการผลิตเชิงพาณิชย์แล้วหรือยัง Cosperpharm นำเสนอคุณภาพที่สม่ำเสมอ เอกสารที่พร้อมด้านกฎระเบียบ และปริมาณที่ยืดหยุ่นตั้งแต่การวิจัยและพัฒนาไปจนถึงระดับเชิงพาณิชย์ ติดต่อทีมงานของเราวันนี้เพื่อหารือเกี่ยวกับความต้องการของคุณ ขอใบเสนอราคา หรือกำหนดเวลาการให้คำปรึกษาทางเทคนิค