4-คลอโร-7-((2-(ไตรเมทิลไซลิล)เอทอกซี)เมทิล)-7H-ไพร์โรโล[2,3-D]ไพริมิดีน

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine เป็นสารตัวกลางสังเคราะห์ที่สำคัญที่ใช้ในการออกแบบและเตรียมอนุพันธ์ของคอนจูเกต ruxolitinib-vorinostat ซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้งแบบคู่กับ Janus kinase (JAK) และ histone deacetylase (HDAC) 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine มีบทบาทสำคัญในการสังเคราะห์ ruxolitinib (INCB028050/LY3009104) ซึ่งเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพของ JAK1 และ JAK2 ที่ใช้ในการรักษา myelofibrosis และ polycythemia vera 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ยังทำหน้าที่เป็น Baricitinib Impurity 31 (กำหนดไว้ในมาตรฐานทางเภสัชกรรม) ทำให้เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ขาดไม่ได้สำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ (AMV) และการใช้งานการควบคุมคุณภาพ (QC) สำหรับการประยุกต์ใช้ยาใหม่แบบย่อ (ANDA) หมู่ไตรเมทิลไซลิลภายใน 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ช่วยเพิ่มเสถียรภาพและความเข้ากันได้ของสารประกอบภายใต้สภาวะการทำปฏิกิริยาต่างๆ ช่วยให้สามารถจัดการและทำให้เกิดอนุพันธ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ อีกทั้งยังขยายประโยชน์ใช้สอยให้กว้างยิ่งขึ้นไปอีกในขั้นตอนการสังเคราะห์สารเคมีที่หลากหลาย

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

เส้นทางสังเคราะห์

4-คลอโร-7-((2-(ไตรเมทิลไซลิล)เอทอกซี)เมทิล)-7H-ไพร์โรโล[2,3-d]ไพริมิดีนถูกเตรียมผ่านการป้องกัน SEM ของ 4-คลอโร-7H-ไพริโรโล[2,3-d]ไพริมิดีนที่มีจำหน่ายในท้องตลาด โดยใช้โซเดียมไฮไดรด์เป็นเบสและ 2-(ไตรเมทิลไซลิล)เอทอกซีเมทิลคลอไรด์ (SEM-Cl) เป็นตัวทำปฏิกิริยาอัลคิลเลต

ขั้นตอน (จากเกณฑ์วิธีที่ผ่านการรับรองวรรณกรรม) :

1. ในบรรยากาศเฉื่อย (ไนโตรเจนหรืออาร์กอน) ให้ละลาย 4-คลอโร-7H-ไพโรโล[2,3-d]ไพริมิดีนใน DMF แบบไม่มีน้ำ

2.เติมโซเดียมไฮไดรด์ (NaH) และปล่อยให้ของผสมกวนที่อุณหภูมิแวดล้อมเพื่อลดโปรตอนของตำแหน่ง N-7

3.ทำให้ส่วนผสมของปฏิกิริยาเย็นลงเหลือ 0°C

4.ค่อยๆ เติมสารละลาย 2-(ไตรเมทิลไซลิล)เอทอกซีเมทิลคลอไรด์ (SEM-Cl) ที่ละลายใน DMF ลงในส่วนผสมที่ทำให้เย็นลง

5.คนส่วนผสมที่ได้ที่อุณหภูมิห้องจนได้ส่วนผสมเต็มที่ (ประมาณ 1–2 ชั่วโมง)

6.ดับปฏิกิริยาด้วยการเติมกรดอะซิติกน้ำแข็งเพื่อทำให้เบสส่วนเกินเป็นกลาง

7.เจือจางส่วนผสมของปฏิกิริยาด้วยน้ำบริสุทธิ์

8.แยกผลิตภัณฑ์ออกด้วยเอทิลอะซิเตท

9. ล้างชั้นอินทรีย์ที่รวมกันด้วยน้ำเกลืออิ่มตัว

10.รวมชั้นอินทรีย์ไว้ภายใต้ความดันที่ลดลงเพื่อขจัดตัวทำละลาย

11. ทำให้ผลิตภัณฑ์ดิบบริสุทธิ์โดยซิลิกาเจลคอลัมน์โครมาโทกราฟีโดยใช้ระบบตัวชะที่เหมาะสม (เช่น เอทิลอะซีเตต/เฮกเซน)

12. ได้ผลิตภัณฑ์เป็นน้ำมันไม่มีสีซึ่งตกผลึกเมื่อเติมคริสตัลเมล็ดพืช ทำให้เกิดผลึกสีขาว

สถานการณ์การใช้งาน

1.การผลิต Ruxolitinib API

สารตัวกลางที่ได้รับการป้องกัน SEM นี้เป็นส่วนสำคัญในการสร้างรูโซลิตินิบ (Jakafi®) ผ่านการปลดการป้องกัน อะมิเนชัน และการทำงานตามลำดับ เพื่อแนะนำสายโซ่ด้านข้างเฉพาะของ JAK ซึ่งจำเป็นสำหรับการยับยั้ง JAK1/JAK2 ผู้ผลิตทั่วไปต้องการวัสดุที่มีความบริสุทธิ์สูงสม่ำเสมอเพื่อให้มั่นใจถึงความเทียบเท่า API และการปฏิบัติตามกฎระเบียบ

2.การผลิต Baricitinib API

ในทำนองเดียวกัน สารประกอบนี้เป็นตัวกลางที่สำคัญสำหรับบาริซิตินิบ (Olumiant®) ซึ่งดำเนินการผ่านเส้นทางสังเคราะห์คู่ขนานที่ติดตั้งสายโซ่ด้านข้างเฉพาะสำหรับบาริซิตินิบที่ตำแหน่ง 4 หลังการปลดการป้องกัน SEM

3. มาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปน 31

สารประกอบนี้คือ Baricitinib Impurity 31 ที่กำหนดในมาตรฐานทางเภสัชกรรม ห้องปฏิบัติการวิเคราะห์, CRO และผู้ผลิตทั่วไปใช้เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการรับรองสำหรับการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ (AMV) การทดสอบการควบคุมคุณภาพ (QC) และการศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับสำหรับ baricitinib API และผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป

4.การวิจัยสารยับยั้งคู่ JAK/HDAC

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ใช้ในการออกแบบและเตรียมอนุพันธ์ของ ruxolitinib-vorinostat conjugate ซึ่งได้รับการตรวจสอบว่ามีศักยภาพในการเป็นสารยับยั้งคู่ของ JAK และ HDAC ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มในการรักษาโรคมะเร็งและความผิดปกติของการอักเสบที่ทั้งสองวิถีทางมีการควบคุมอย่างผิดปกติ

5.Directed Lithiation และ C-6 Functionalization

กลุ่ม SEM อนุญาตให้มีการเปลี่ยนหินออร์โธที่ตำแหน่ง C-6 โดยใช้ฐานออร์กาโนลิเธียม ตามด้วยการชุบด้วยไฟฟ้าด้วยอัลดีไฮด์ คีโตน หรือไอโอดีน เพื่อสร้างอนุพันธ์ของไพโรไพริมิดีนทดแทน 6 ชนิด ความสามารถนี้ช่วยให้สามารถศึกษา SAR เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพศักยภาพและการเลือกสรรของตัวยับยั้งไคเนสได้อย่างเหมาะสม

6. การสังเคราะห์ไลบรารีการทดแทนอะโรมาติกนิวคลีโอฟิล (SNAr)

วงแหวนไพริมิดีนที่ขาดอิเล็กตรอนซึ่งมีกลุ่มออกจากคลอรีนที่ตำแหน่ง 4 จะเกิดปฏิกิริยา SNAR กับเอมีนปฐมภูมิและทุติยภูมิ อัลคอกไซด์ และไทออล ผลิตภัณฑ์ทดแทน 4 อันที่เป็นผลลัพธ์ทำหน้าที่เป็นโครงสำหรับสร้างไลบรารีผสมที่มีเป้าหมายเป็นไคเนสที่หลากหลายนอกเหนือจาก JAK รวมถึงตระกูล BTK, EGFR และ CDK

7.การสนับสนุนการยื่นตามกฎระเบียบของ ANDA / NDA

สำหรับผู้ผลิตทั่วไปที่ยื่นใบสมัครยาใหม่แบบย่อ (ANDA) สำหรับ ruxolitinib หรือ baricitinib รูปแบบขั้นกลาง (หรือแบบฟอร์มมาตรฐานความไม่บริสุทธิ์) นี้เป็นองค์ประกอบที่สำคัญของแพ็คเกจการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการวิเคราะห์ ซึ่งใช้ในการทดสอบความเหมาะสมของระบบ การศึกษาความจำเพาะ และการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน โดยเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการตามมาตรฐาน ICH Q2(R1)

8.การพัฒนาและการตรวจสอบวิธีการวิเคราะห์

ใช้สำหรับการพัฒนา ตรวจสอบ และถ่ายโอนวิธี HPLC และ UPLC สำหรับ API ที่ใช้ไพโรไพริมิดีน รองรับการประเมินหัวกะทิ การกำหนด LOD/LOQ การศึกษาความแม่นยำและความแม่นยำ และการทดสอบความทนทานสำหรับการควบคุมคุณภาพเชิงพาณิชย์

9.การพัฒนากระบวนการและการขยายขนาด

นักเคมีในกระบวนการทางเภสัชกรรมใช้สารตัวกลางนี้ในการปรับปฏิกิริยาให้เหมาะสม การทำแผนที่สิ่งเจือปน และการพัฒนาเส้นทางการผลิตเชิงพาณิชย์ที่ปรับขนาดได้สำหรับสารยับยั้ง JAK Cosperpharm ให้ข้อมูลลักษณะเฉพาะและการสนับสนุนกระบวนการสำหรับการขยายขนาดอย่างราบรื่นจากห้องปฏิบัติการไปยังโรงงานนำร่อง

10.การศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ

ใช้เป็นเครื่องหมายบ่งชี้สิ่งเจือปนในการศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ (สภาวะออกซิเดชัน ความร้อน โฟโตไลติก ไฮโดรไลติก และสภาวะความเครียดพื้นฐาน/กรด) เพื่อติดตามการก่อตัวของสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ และยืนยันความสามารถในการบ่งชี้ความเสถียรของวิธีการวิเคราะห์สำหรับสูตรผสมตัวยับยั้ง JAK

การประกันคุณภาพผลิตภัณฑ์

Cosperpharm ได้สร้างระบบประกันคุณภาพที่ครอบคลุมสำหรับ 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ซึ่งตรงตามความคาดหวังที่เข้มงวดของทั้งการผลิตยาขั้นกลางทางเภสัชกรรมและการใช้งานมาตรฐานอ้างอิง:

ลักษณะการวิเคราะห์อย่างละเอียด ชุดการผลิตแต่ละชุดผ่านการทดสอบการปลดปล่อยเชิงวิเคราะห์แบบหลายเทคนิค: ความบริสุทธิ์ของ HPLC (≥98%, เกรดมาตรฐาน พร้อมความสามารถในการตรวจสอบย้อนกลับของโครมาโตกราฟีเต็มรูปแบบและการสรุปการรวม) การตรวจสอบลักษณะที่ปรากฏ (ของแข็งสีขาวไปจนถึงของแข็งสีขาวนวล) และการยืนยัน ¹H NMR และ MS ของเอกลักษณ์ของโมเลกุล การตรวจสอบคุณสมบัติทางกายภาพ (ดัชนีการหักเหของแสง การอ้างอิงความหนาแน่น) ดำเนินการตามข้อกำหนดเฉพาะที่กำหนดไว้

การตรวจสอบย้อนกลับแบบแบตช์เต็มรูปแบบด้วยตัวอย่างการเก็บรักษา ตั้งแต่การจัดหาวัตถุดิบ (4-คลอโร-7H-ไพโรโล[2,3-d]ไพริมิดีนและ SEM-Cl ที่มาจากซัพพลายเออร์ที่มีคุณสมบัติเหมาะสม) ผ่านการป้องกัน SEM การทำให้บริสุทธิ์ การตกผลึก การทำให้แห้ง และการบรรจุขั้นสุดท้าย ทุกขั้นตอนได้รับการจัดทำเป็นเอกสารและตรวจสอบย้อนกลับได้อย่างสมบูรณ์ แต่ละชุดจะได้รับหมายเลขล็อตที่ไม่ซ้ำกันพร้อมตัวอย่างการกักเก็บที่เพียงพอซึ่งได้รับการดูแลตามขั้นตอนคุณภาพของ Cosperpharm

โปรแกรมตรวจสอบความเสถียร Cosperpharm ดำเนินการศึกษาความเสถียรอย่างต่อเนื่องภายใต้สภาวะการเก็บรักษาที่แนะนำสำหรับสารประกอบนี้: การเก็บรักษาระยะยาวที่อุณหภูมิ 2–8°C ภายใต้บรรยากาศเฉื่อย โดยมีการศึกษาความเสถียรแบบเร่ง (40°C / 75% RH) ดำเนินการในชุดงานตัวแทน สรุปความเสถียรได้รับการอัปเดตเป็นประจำ โดยมีแพ็คเกจข้อมูลครบถ้วนเพื่อรองรับการยื่นตามกฎระเบียบของลูกค้า อายุการเก็บรักษา: 2 ปีเมื่อจัดเก็บตามที่แนะนำ

เอกสารพร้อมสำหรับการยื่นตามกฎระเบียบ การจัดส่งทุกครั้งประกอบด้วยใบรับรองการวิเคราะห์ (COA) พร้อมด้วยข้อมูลความบริสุทธิ์และลักษณะเฉพาะเฉพาะชุด เอกสารข้อมูลความปลอดภัยของวัสดุ (SDS) และเอกสารทางศุลกากรสำหรับการจัดส่งระหว่างประเทศ สำหรับลูกค้าที่เตรียมการยื่น ANDA หรือ NDA สำหรับ ruxolitinib, baricitinib หรือ API ที่ใช้ pyrrolopyrimidine อื่นๆ Cosperpharm จะจัดเตรียมแพ็คเกจเอกสารที่พร้อมใช้งาน DMF รายงานการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ ข้อมูลความเสถียร และข้อตกลงด้านคุณภาพที่กำหนดเองเมื่อมีการร้องขอ

การตรวจสอบคุณภาพที่ริเริ่มโดยลูกค้า ลูกค้าที่ผ่านการรับรองสามารถตรวจสอบโรงงานการผลิต การควบคุมคุณภาพ และเอกสารของ Cosperpharm ได้ โปรดติดต่อทีมกำกับดูแลของเราเพื่อกำหนดเวลาการตรวจสอบ มีเอกสารการปฏิบัติตามข้อกำหนด ISO ตามคำขอ

ติดต่อเรา

หากคุณกำลังมองหาผู้ขาย 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ติดต่อเราตอนนี้