2-(1-(เอทิลซัลโฟนิล)อะเซติดิน-3-อิลิดีน)อะซีโตไนไตรล์

2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile เป็นสารเจือปนขั้นกลางทางเภสัชกรรมที่สำคัญและเกี่ยวข้องกับกระบวนการในการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมของ baricitinib (Olumiant®) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งแบบเลือกรับประทานของ Janus kinase 1 (JAK1) และ JAK2 ที่ได้รับการรับรองสำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ และผมร่วงบริเวณที่เป็นหย่อม ในเส้นทางการผลิตบาริซิทินิบ 2-(1-(เอทิลซัลโฟนิล)อะเซทิดิน-3-อิลิดีน)อะซิโตไนไตรล์ผ่านการเติมคอนจูเกตด้วยนิวคลีโอไทล์ที่มีไพราโซลเพื่อติดตั้งสายข้างอะเซทิดีนซึ่งจำเป็นต่อสัมพรรคภาพและการเลือกสรรของ JAK ในฐานะพันธมิตรรายสำคัญของ Michael 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile จึงเป็นตัวแทนของเกตเวย์เคมีที่นำระบบวงแหวนอะเซทิดีนมาสู่กรอบโครงสร้างโมเลกุลบาริซิตินิบ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมสำหรับการขยายขนาดอุตสาหกรรมโดยใช้เส้นทางสังเคราะห์ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและคุ้มค่า ในบริบทด้านกฎระเบียบ 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile ถูกกำหนดอย่างเป็นทางการว่าเป็นสารเจือปน baricitinib A, สารเจือปน baricitinib 20 และสารเจือปน baricitinib 93 ในแค็ตตาล็อกมาตรฐานอ้างอิงทางเภสัชกรรมและเชิงพาณิชย์หลายรายการ ทำให้เป็นวัสดุอ้างอิงที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธี (AMV) การทดสอบการควบคุมคุณภาพ (QC) และบังคับ การศึกษาการย่อยสลาย และเอกสารยื่นคำขอยาใหม่แบบย่อ (ANDA) สำหรับผู้ผลิตบาริซิตินิบทั่วไป

พารามิเตอร์ผลิตภัณฑ์

เส้นทางสังเคราะห์

การเตรียมจากเทอร์ต-บิวทิล 3-(ไซยาโนเอทิลีน)อะเซทิดีน-1-คาร์บอกซีเลท

การสังเคราะห์ 2-(1-(เอทิลซัลโฟนิล)อะเซทิดิน-3-อิลิดีน)อะซิโตไนไตรล์ดำเนินการผ่านลำดับสามขั้นตอนโดยเริ่มจากเติร์ต-บิวทิล 3-ออกโซอะเซทิดีน-1-คาร์บอกซีเลต การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ได้แก่ ปฏิกิริยาของ Horner–Wittig (หรือ Horner–Emmons) เพื่อติดตั้ง exocyclic nitrile‑alkene การยกเลิกการป้องกันกลุ่ม N‑Boc ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด และการเกิดซัลโฟนาไมด์ขั้นสุดท้ายด้วยเอเทนซัลโฟนิลคลอไรด์

ขั้นตอนปฏิบัติ (ขึ้นอยู่กับเกณฑ์วิธีที่ผ่านการตรวจสอบเอกสาร):

ขั้นตอนที่ 1 — ปฏิกิริยาฮอร์เนอร์–เอ็มมอนส์:

สารละลายของไดเอทิลไซยาโนเมทิลฟอสโฟเนตถูกกำจัดโปรตอนด้วยเบสที่เหมาะสม (เช่น โซเดียมไฮไดรด์, ​​โพแทสเซียม เติร์ต-บิวทอกไซด์) ในตัวทำละลาย aprotic เช่น THF หรือ DMF เติม tert-Butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate และส่วนผสมของปฏิกิริยาถูกกวนเพื่อให้เกิดพันธะคู่แบบ exocyclic โดยผ่าน Horner-Emmons olefination ได้ผลลัพธ์เป็น tert-butyl 3-(ไซยาโนเอทิลีน) azetidine-1-carboxylate

ขั้นตอนที่ 2 — การปลดการป้องกัน N‑Boc:

สารละลายของเติร์ต-บิวทิล 3-(ไซยาโนเอทิลีน)อะเซทิดีน-1-คาร์บอกซีเลทในอะซิโตไนไตรล์และสารละลาย HCl ที่เป็นน้ำ 3N ถูกกวนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 18 ชั่วโมงเพื่อให้มีผลในการกำจัดหมู่ป้องกัน Boc โดยให้อะเซทิดีนอิสระเป็นตัวกลางเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์

ขั้นตอนที่ 3 — ซัลโฟนาไมเดชัน (ขั้นตอนสุดท้าย):

ที่ 0°C ถึง 10°C ให้เติม N,N‑ไดไอโซโพรพิลเอทิลเอมีน (4.5 มล.) ลงในสารละลายของ 3‑(ไซยาโนเอทิลีน)อะเซทิดีน ไฮโดรคลอไรด์ (1.5 ก.) ในอะซีโตไนไตรล์ (50 มล.) ผัดเป็นเวลา 10 นาที จากนั้น เติมอีเทนซัลโฟนิล คลอไรด์ (2.22 กรัม) หยดลงเป็นเวลา 5 นาที โดยคงอุณหภูมิไว้ระหว่าง 0°C ถึง 5°C อุ่นส่วนผสมของปฏิกิริยาอย่างช้าๆ ไปที่ 20–25°C และคนเป็นเวลา 16 ชั่วโมง ขจัดอะซิโตไนไตรล์ออกภายใต้ความดันลดลงที่ 40–45°C ละลายสารตกค้างในไดคลอโรมีเทน (50 มล.) แล้วล้างด้วยสารละลายโซเดียมคลอไรด์อิ่มตัว (30 มล.) กำจัดไดคลอโรมีเทนภายใต้ความดันลดลงที่ 40°C เพื่อให้ได้ 2-(1-(เอทิลซัลโฟนิล)อะเซทิดิน-3-อิลิดีน)อะซิโตไนไตรล์เป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย

สภาพการเก็บรักษา

เก็บ 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile ในภาชนะที่ปิดสนิท ป้องกันจากแสง วางในที่แห้งที่อุณหภูมิห้อง ปิดฝาภาชนะไว้เมื่อไม่ใช้งานเพื่อป้องกันความชื้นซึมเข้าไป อย่าเก็บใกล้ตัวออกซิไดซ์ที่แรงหรือเบสแก่ ซึ่งอาจทำให้หมู่เอทิลซัลโฟนิลลดลงหรือทำให้เกิดปฏิกิริยาข้างเคียงที่พันธะคู่เอ็กโซไซคลิก

อายุการเก็บรักษา: 2 ปี เมื่อเก็บตามที่แนะนำในภาชนะปิดสนิทที่อุณหภูมิห้อง และป้องกันไม่ให้ถูกแสง

ข้อควรระวังในการใช้งาน: ใช้ในบริเวณที่มีการระบายอากาศได้ดี (ตู้ดูดควัน) สวมถุงมือทนสารเคมี แว่นตานิรภัย และเสื้อกาวน์ห้องแล็บ หลีกเลี่ยงการก่อให้เกิดฝุ่น. หลังจากสัมผัสแล้ว ให้ล้างมือให้สะอาด โปรดดูเอกสารข้อมูลความปลอดภัย (SDS) สำหรับข้อมูลด้านความปลอดภัยที่สมบูรณ์

สถานการณ์การใช้งาน

1.การผลิต Baricitinib API

เนื่องจากเป็นสารตัวกลางอิเล็กโตรฟิลิกที่สำคัญในเส้นทางสังเคราะห์บาริซิตินิบ สารประกอบนี้ผ่านการเติมคอนจูเกตด้วยนิวคลีโอไทล์ที่มีไพราโซล เพื่อติดตั้งสายด้านข้างอะเซทิดีนที่จำเป็นสำหรับความสัมพันธ์ในการจับกับ JAK ผู้ผลิตทั่วไปและ CMO ต้องการวัสดุที่มีความบริสุทธิ์สูงสม่ำเสมอเพื่อให้มั่นใจถึงความเทียบเท่า API และการปฏิบัติตามกฎระเบียบ

2.Baricitinib สิ่งเจือปน A / 20 / 93 มาตรฐานอ้างอิง

สารประกอบนี้ถูกกำหนดอย่างเป็นทางการว่าเป็นสิ่งเจือปน baricitinib A, สิ่งเจือปน baricitinib 20 และสิ่งเจือปน baricitinib 93 ในแค็ตตาล็อกมาตรฐานอ้างอิงเชิงพาณิชย์หลายรายการ ห้องปฏิบัติการวิเคราะห์, CRO และผู้ผลิตทั่วไปใช้เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการรับรองสำหรับการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ (AMV) การทดสอบการควบคุมคุณภาพ (QC) การศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ การยื่นแบบ ANDA และการผลิตบาริซิทินิบในเชิงพาณิชย์

3.วิธีการเติมไมเคิล / การเติมคอนจูเกต

ระบบไนไตรล์ α, β ที่ไม่อิ่มตัวในสารประกอบนี้ทำหน้าที่เป็นอิเล็กโตรฟิลต้นแบบสำหรับการศึกษาและเพิ่มประสิทธิภาพปฏิกิริยาการเติมคอนจูเกต นักวิจัยสามารถสำรวจขอบเขตของนิวคลีโอไทล์ (เอมีน ไพราโซล อินโดล ไทออล) ระบบตัวเร่งปฏิกิริยา และสภาวะของปฏิกิริยา โดยกลุ่มเอทิลซัลโฟนิลจะมีด้ามจับในตัวสำหรับการทำงานเพิ่มเติม

4. การค้นพบยาที่มีส่วนผสมของวงแหวนอะเซทิดีน

นอกเหนือจากบาริซิทินิบแล้ว สารประกอบนี้ยังทำหน้าที่เป็นตัวสร้างอเนกประสงค์สำหรับการสร้างโมเลกุลขนาดเล็กที่ประกอบด้วยอะเซทิดีน โดยมีเป้าหมายไปที่ไคเนสและเป้าหมายในการรักษาอื่นๆ มาตรฐาน 3 ylideneacetonitrile ช่วยให้สามารถใส่นิวคลีโอไทล์ที่หลากหลายได้อย่างรวดเร็ว ในขณะที่หมู่เอทิลซัลโฟนิลสามารถถูกแทนที่หรือดัดแปลงเพื่อปรับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพ

5.การสนับสนุนการยื่นตามกฎระเบียบของ ANDA / NDA

สำหรับผู้ผลิตทั่วไปที่ยื่นใบสมัครยาใหม่แบบย่อ (ANDA) สำหรับบาริซิตินิบ มาตรฐานอ้างอิงสิ่งเจือปนนี้เป็นองค์ประกอบสำคัญของแพ็คเกจการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการวิเคราะห์ ซึ่งใช้ในการทดสอบความเหมาะสมของระบบ การศึกษาความจำเพาะ และการทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน โดยเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการตามมาตรฐาน ICH Q2(R1)

6.การพัฒนาและการตรวจสอบวิธีการวิเคราะห์

ใช้สำหรับการพัฒนา ตรวจสอบ และถ่ายโอนวิธี HPLC และ UPLC สำหรับสารยาบาริซิตินิบและผลิตภัณฑ์ยา รองรับการประเมินหัวกะทิ การกำหนด LOD/LOQ การศึกษาความแม่นยำและความแม่นยำ และการทดสอบความทนทานสำหรับการควบคุมคุณภาพเชิงพาณิชย์

7. การศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ

ใช้เป็นเครื่องหมายบ่งชี้สิ่งเจือปนในการศึกษาการย่อยสลายแบบบังคับ (สภาวะออกซิเดชัน ความร้อน โฟโตไลติก ไฮโดรไลติก และสภาวะความเครียดพื้นฐาน/กรด) เพื่อติดตามการก่อตัวของสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ และเพื่อยืนยันความสามารถในการบ่งชี้ความเสถียรของวิธีการวิเคราะห์สำหรับสูตรบาริซิตินิบ

8.การพัฒนากระบวนการและการขยายขนาด

นักเคมีในกระบวนการทางเภสัชกรรมใช้สารตัวกลางนี้ในการปรับปฏิกิริยาให้เหมาะสม การทำแผนที่สิ่งเจือปน และการพัฒนาเส้นทางการผลิตเชิงพาณิชย์ที่ปรับขนาดได้สำหรับบาริซิทินิบ Cosperpharm ให้ข้อมูลลักษณะเฉพาะและการสนับสนุนกระบวนการสำหรับการขยายขนาดอย่างราบรื่นจากห้องปฏิบัติการไปยังโรงงานนำร่อง

9. เคมีสีเขียว & การวิจัยการสังเคราะห์ที่คุ้มค่า

สารประกอบนี้อยู่ภายใต้การพัฒนากระบวนการโดยเฉพาะโดยมุ่งเน้นไปที่เส้นทางสังเคราะห์ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและคุ้มค่าสำหรับการผลิตบาริซิตินิบในระดับอุตสาหกรรม นักวิจัยและนักเคมีกระบวนการศึกษาการสังเคราะห์เพื่อเป็นแบบจำลองในการปรับลำดับหลายขั้นตอนให้เหมาะสมโดยมีผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมน้อยที่สุด

10.บริการวิเคราะห์องค์กรวิจัยตามสัญญา (CRO)

CRO และ CDMO ที่ดำเนินการจัดทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน การตรวจสอบวิธีการ การถ่ายโอนวิธีการวิเคราะห์ หรือการศึกษาความเสถียรสำหรับโปรแกรมไคลเอนต์บาริซิทินิบ อาศัยมาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการรับรองเพื่อส่งข้อมูลที่สามารถป้องกันได้ให้กับลูกค้าทางเภสัชกรรม

ติดต่อเรา

การได้รับ 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile ที่มีความบริสุทธิ์สูงสำหรับโปรแกรมบาริซิทินิบของคุณนั้นตรงไปตรงมา Cosperpharm ขจัดอุปสรรคในการจัดหาตัวกลางที่สำคัญและมาตรฐานอ้างอิง